A D-VITAMIN-HIÁNY JELENTÔSÉGE, GYAKORISÁGA ÉS KEZELÉSE
Prof.Dr.Szabó András
A megnövekedett érdeklődésnek a következő két alapvető oka van: 1. új ismereteket szereztünk az 1,25-dihidroxi-D-vitamin-metabolitok autokrin és parakrin, vagyis nem hormonális hatásáról, 2. a D-vitamin-hiány előfordulása világszerte emelkedik.
Az elmúlt években a D-vitamin klinikai vizsgálataiban bebizonyították, hogy a D-vitamin- hiány népegészségügyi problémát jelent, amely folyamatosan súlyosbodik. Széles körű populációs vizsgálatokban kimutatták, hogy az alacsony 25(OH)D3-vitamin- szint többek között a vázrendszer, az immunrendszer és a cardiovascularis rendszer súlyos betegségeivel társul.
Tényként elfogadott, hogy az Amerikai Egyesült Államokban (USA) az alacsony D-vitamin-szint szignifikáns összefüggést mutat a teljes mortalitási adatokkal, ahogyan az hazánkban is lehetséges.
Nagyon valószínű az is, hogy az elhízás gyakoriságának világméretű növekedése is hozzájárul a D-vitamin-hiány növekedéséhez, fokozva az amúgy is kedvezőtlen hatást a vázrendszerre, a mikroorganizmusok elleni immunreakcióra és a metabolikus statusra.
Végül fontos kiemelni, hogy a D-vitamin-hiány kezelése két részből áll. Normalizálni kell a 25(OH)D3-vitamin-szintet legalább a 30 ng/ml értékig, majd azt fenn kell tartani ezen a szinten. A jelenlegi biztonságosnak tartott D-vitamin-bevitel felső szintjét (2000 NE/nap) újra kell gondolni az elmúlt 15 évben összegyűlt adatok alapján.
Míg korábban a kalcium- és csontanyagcsere zavarának kezelése, és az erre jellemzô laboratóriumi célértékek elérése volt a vezetô elv, addig mára a betegek túlélését alapvetôen befolyásoló cardiovascularis szövôdmények kialakulásának megelôzése vált a legfontosabb stratégiai céllá a kezelések beállítása során. A vesebetegek kalciumanyagcsere-zavarának kezelésére 2009-ben elkészült a legújabb nemzetközi ajánlás (KDIGO), amelyet a jelen öszszefoglalóban ismertetek.
Érdemes áttekinteni az elmúlt két évtized terápiás elveinek változását annak érdekében, hogy könnyebben érthetôvé váljon az új szemlélet, amelyet a legfrissebb ajánlás tartalmaz. Fontos kérdés az is, hogy mi a szerepe a natív D-vitamin-kezelésnek a vesebetegek esetében, tekintettel arra, hogy korábban az volt az általános nézet, hogy a vesebetegek csak aktív D-vitaminkezelést kaphatnak.
A renalis osteodystrophia kezelésének alakulása az elmúlt két évtizedben Az 1980-as évek közepére vált ismertté, hogy a vesebetegek a csökkenô vesefunkció miatt elveszítik a vesetubulussejtek mitochondrialis CYP27B1-hidroxiláz-kapacitását és nem képesek az aktív D-vitamint, a kalcitriolt [1,25(OH)2D3-vitamin] elôállítani a májban keletkezô kalcidiolból [25(OH)D3-vitamin]. Mivel ebben az idôben vált lehetôvé a kalcitriol alkalmazása gyógyszerként, ezért gyorsan és széles körben elterjedt az alkalmazása. A kilencvenes évek elejére nagyszámú kísérletes és a klinikai vizsgálat eredménye támasztotta alá a renalis hyperparathyreosis kontrollálásában játszott hatékony szerepét.
Érdemes emlékezni arra, hogy a „kalcitrioléra” elôtt a foszfátszint csökkentése volt a kezelés alapja, azonban ez idôben váltak nyilvánvalóvá az alkalmazott (egyébként igen hatékony) alumíniumtartalmú foszfátkötôk veszélyei és a foszfátbevitelt csökkentô fehérjeszegény diéták tarthatatlansága is. Ebben a helyzetben a kalcitriol adása vált az egyedüli üdvözítô kezeléssé, és vezetô nefrológusok versengve számoltak be arról, hogyan tudták a betegeiknél a parathormon (PTH) -szintet normalizálni nagy dózisú kalcitriol alkalmazásával. Mivel a kalcitriol hatása csak rövid ideig tart, ezért szükség volt a fiziológiás szintet jóval meghaladó dózisú kalcitriolkezelésre.
A kalcitriolkezelés helyesnek vélt elméleti megalapozottsága és a klinikai sikeressége teljesen háttérbe szorítottak olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek eredményei azt igazolták, hogy a natív D-vitamin adása is képes hosszú ideig kontrollálni a mellékpajzsmirigy-hyperplasiát.
Fournier vizsgálatai (1) már több mint húsz évvel ezelôtt felvetették azt, hogy a D-vitamin-hiány jelentôsen fokozza a renalis hyperparathyreosist. Az is ismert volt már akkor, hogy a PTH-szint és a 25(OH)D3-vitamin-szint között negatív korreláció van. Ennek ellenére az volt a nefrológusok általános véleménye, hogy a renalis hyperparathyreosist csak aktív D-vitaminnal [1,25(OH)2D3-] kell kezelni és nem szükséges a natív D-vitamin adása, hiszen „úgysem hidroxilálódik a vesében”. Az aktív D-vitaminkezelésnek csak az eredményességérôl folytak diszkussziók, bár a hypercalcaemia veszélye mindenki számára ismert volt.
Az elsô kételyek az aktív D-vitamin-kezelés helyességére vonatkozóan akkor fogalmazódtak meg, amikor csontszövettani vizsgálatokkal kimutatták, hogy a betegek jelentôs részében gyakorlatilag leállt a csontátépülés, kialakult az adinámiás csontbetegség. A csontátépülés ütemének lelassulása a tartósan magas kalciumszint és a nagy dózisú kalcitriolkezelés következtében kialakult alacsony PTH-szint következménye. A veseelégtelenségben a normális
csontátépüléshez a normálérték felsô határát kétháromszor meghaladó parathormonszint szükséges, mivel a csontszövet sejtjei a parathormon hatásával szemben részben rezisztenssé válnak (2).
Az aktív D-vitamin-kezelés, a parathormonszint és a csontátépülés üteme közti összefüggés felismerése mellett az is nyilvánvalóvá vált, hogy a veseelégtelenségben kialakuló lágyrész-meszesedés elôfordulása mind az alacsony, mind a magas csontátépülési ráta mellett gyakoribbá
válik. A nemzetközi szakértôi csoportok közös álláspontját képviselô KDOQI-útmutatás (3) megpróbálta meghatározni azokat a célértékeket a PTH-, a kalcium-, a foszfátszintekre, amelyek elérése esetén a renalis hyperparathyreosis és az osteodystrophia kialakulásának kontrollja a legkedvezôbben elérhetô. Bár ezek a célértékek ma is optimális célnak tekinthetôk, mégis hamar nyilvánvalóvá vált, hogy a hemodializált betegeknek csak kevesebb mint 10%-a esetében érhetô el, hogy valamennyi paraméter együttesen a célértéken belül maradjon. Az aktív D-vitamin-kezelés ugyanis miközben csökkenti a PTHszintet, addig fokozza a kalcium és a foszfát felszívódását.
Az amúgy is magas foszfátszint csökkentésére használt kalciumtartalmú foszfátkötôk pedig, ha hatásos adagban alkalmazzák azokat, akkor a foszfátszint csökkenése mellett súlyos hypercalcaemiát okoznak az aktív D-vitaminkezeléssel együtt. A Sevelamer és a kalcimimetikum bevonása a terápiás protokollba jelentôsen javította a lehetôségeket, de e költséges kezelés mellett is a betegeknek csak 30–40%-ában lehetett elérni a KDOQI-célértékeket. A KDOQI-ajánlás legnagyobb kudarca nem csak az volt, hogy a célértékeket nagyon kevés beteg esetében lehetett elérni, hanem az is, hogy míg a parathormonszint csökkentésével az uraemiás csontelváltozást akartuk elkerülni, addig az alkalmazott kezelés mellékhatáséként jelentkezô kalcium- és foszfátszint-emelkedés jelentôsen növelte a lágyrész-meszesedések gyakoriságát és ennek következtében a cardiovascularis halálozást. A KDOQI-ajánlásban szereplô terápiás lehetôségek tehát nem tették lehetôvé, hogy ne ártsunk a betegeinknek, ezért a 2006-ban újrafogalmazott KDIGOajánlás (4) már a lágyrész-meszesedések elkerülését tûzte ki célul, és a kezelési lehetôségek közül felértékelte azt a kalcimimetikumot, amely úgy képes csökkenteni a parathormonszintet, hogy nem emeli a foszfátszintet, a kalciumszintet pedig csökkenti.
Nagyszámú vizsgálat eredményei támasztják alá, hogy a kalcimimetikum és az aktív D-vitamin kombinált adása mellett a hypercalcaemia és következménye, a lágyrész-meszesedések elôfordulása csökkent, sôt leírták a már kialakult érkalcifikációk megszûnését is. Sajnos azonban a pénzügyi megfontolások miatt csak olyan súlyos betegek számára engedélyezett a kalcimimetikum alkalmazása, akik esetében a minôségi élet (QALY) meghosszabbítása már nem lehet szignifikáns eredmény.
A jelen gyakorlat továbbra is az, hogy a foszfátszint csökkentésére alkalmazott kalciumtartalmú foszfátkötôk mellett a megemelkedett PTH-szint csökkentésére az elsônek választott aktív D-vitamin a kalcitriol [1,25(OH)D3-vitamin], amely kétségtelenül a legolcsóbb kezelés, azonban olyan kalciumterhelést jelent a betegek számára, amely a cardiovascularis rendszer súlyos károsodásához és idô elôtti halálhoz vezet.
Az elmúlt évtizedben igen jelentôs mennyiségû vizsgálati eredmény jelent meg, amely alátámasztja azt a megfigyelést, hogy a D-vitamin-hiány az úgynevezett civilizációs betegségek jelentôs rizikófaktora (5).
A teljesség igénye nélkül a következô betegségekrôl és állapotokról igazolódott, hogy D-vitamin-hiányban növekszik a gyakoriságuk: diabetes, hypertonia, metabolikus szindróma, daganatos betegségek – különösen az emlô-, a prostata-, a tüdô- és a coloncarcinoma –, koraszülés, cardiovascularis betegségek, anaemia, leukaemia, asthma, allergia és az autoimmun betegségek.
A fentiek közül több betegség elôfordulásának gyakorisága növekedett az elmúlt évtizedben. Ezt többek között egy Amerikában, nagy betegcsoporton végzett epidemiológiai vizsgálat (NHANES) eredményei is igazolták (6–13). Továbbá az is kiderült, hogy a lakosság átlagos D-vitaminellátottsága nem éri el az optimális mértéket ( 30 ng/ml vagy 75 nmol/l). Az elmúlt tíz év alatt pedig ez az amúgy sem jó átlagérték jelentôs mértékben tovább romlott.
Napjainkban azzal kell számolnunk, hogy a felnôtt lakosság egynegyedének van csak optimális D-vitamin-ellátottsága. A 30 ng/ml alatti értékek esetén már nem tekinthetjük elegendônek a D-vitamin-ellátottságot, és ilyen értékek mellett már egyes betegségek kialakulásának fokozott kockázatát lehetett kimutatni, de a kalciumháztartás zavara a kompenzációs mechanizmusok révén még nem jelentkezik.
A 20 ng/ml alatti 25(OH)D3-vitamin-szint egyértelmûen D-vitamin-hiányt jelent, amely egyaránt jelent fokozottabb kockázatot, és a kalciumháztartás egyensúlyának zavarával is járhat.
A NHANES vizsgálatok szerint 2004-ben megközelítette a 10%-ot azoknak az aránya, akiknek rendkívül súlyos D-vitamin-hiánya volt (10 ng/ml) (14). A D-vitamin a bôrben a napsütés hatására keletkezik, ezért a nyári idôszakban lényegesen jobb a D-vitamin-ellátottság, mint télen. A D-vitaminból a májban konvertálódik a 25(OH)D3 (kalcidiol) prohormon, ez az aktív D-vitaminnak, a kalcitriolnak (1,25(OH)2D3-vitamin) a prekurzor metabolitja. Mivel a 25(OH)D3-vitamin szérumszintje a D-vitamin-beviteltôl függ, ezért a D-vitamin-ellátottságot a szérumban mért 25(OH)D3-szint jól jelzi.
Sokáig megkülönböztették a nyári és a téli normálértéket, amely jelentôs különbséget mutat a 37. szélességi körtôl északra, mivel itt késô ôsztôl kora tavaszig nincsen olyan erôs UVB-sugárzás, amely elégséges a bôrben a D-vitamin szintéziséhez. Nyáron az optimális szintet kétszeresen meghaladó értékek (70 ng/ml) is kialakulhatnak, amely a tél végére az optimális (30 ng/ml) érték alá csökkenhet.
Az elmúlt években azonban azt lehetett megfigyelni, hogy már a fiatalok jelentôs részében nyáron is alacsony a D-vitamin-ellátottság (15), ezért a téli idôszakban egyre gyakoribb a kritikusan súlyos D-vitamin-hiány.
Az nyilvánvaló, hogy a szervezet számára nincsen különbség a téli és a nyári D-vitamin-szükséglet között. Az optimális D-vitamin-szint meghatározása nem a statisztikailag meghatározott normálértékeken alapul. Azt az értéket tekinti az irodalom jelenleg optimális szintnek, amely fölött nincsen kompenzatórikus PTH-szint-emelkedés.
Mivel a 25(OH)D3-vitaminnak is van hatása a klasszikus D-vitamin-célszerveken, és kimutatható szerepe van a kalciumegyensúly szabályozásában, ezért ha a szérumszintje 30 ng/ml alá kerül, akkor a kalciumegyensúly biztosítása érdekében a PTH-szint megemelkedik. Az optimális (30 ng/ml) érték alatti 25(OH)D3-vitamin-szint esetén a PTH kompenzációs hatására csökken a vizeletben a kalciumürítés, ezért az alacsony 25(OH)D3-vitaminszint mindig alacsony kalciumürítéssel jár. Optimális, 30 ng/ml feletti 25(OH)D3-vitamin-szint esetén a vizeletben a kalciumürítés is normális ép vesefunkció esetén.
szabályozó endokrin hormon
még két válasz az elôbb említett összefoglalóban feltett kérdésekre is. A kalcitriol szintjét azért nem mérjük a D-vitamin-ellátottság vizsgálatakor, mert az a szokásos mértékû D-vitamin-hiány esetén emelkedik, de súlyos esetben is képes megtartani a normálszintjét. Kivétel ez alól a vesebetegség elôrehaladott állapota, amikor a kalcitriolszintézis kapacitása már károsodott, és az egyre emelkedô PTH-szint ellenére sem képzôdik szükséges mennyiségû kalcitriol. Az 1,25(OH)2D3-szint laboratóriumi meghatározása nem jelent technikai problémát az alacsony szérumkoncentráció ellenére, nagyobb laboratóriumokban ezt rendszeresen mérik is. A meghatározásra a klinikai gyakorlatban a malignus hypercalcaemia esetén van csak szükség.
Tehát nem érdemes keresni pozitív korrelációt a két aktív D-vitamin-metabolit között, mert az összefüggés fordított: a 25(OH)D3-csökkenés 1,25(OH)2D3-emelkedéshez vezet, és a negatív korreláció fordítva is igaz, a növekvô 25(OH)D3-szint okozta emelkedô kalcitriolkoncentráció fokozza a 25(OH)D3-24,24-hidroxilázaktivitást, amely metabolizálja, így csökkenti a túlzottan magas 25(OH)D3-szintet.
Többek között ezért sem alakul ki D-hypervitaminosis intenzív napozás hatására. Nyári intenzív
napozás mellett naponta 100 000 NE-t is meghaladó Dvitamin keletkezik a bôrben egészséges fiatalokban, a 25(OH)D3-szintjük azonban nem emelkedik 150–200 ng/ml fölé a szérumban, amely szint még nem okoz D-hypervitaminosist, illetve hypercalcaemiát. Itt elôre utalok a cikkben késôbb még említésre kerülô körülményre, hogy a terápiás céllal bejuttatott nagy dózisú kalcitriol hatására a fenti mechanizmus következtében csökken a 25(OH)D3-szérumszint. Ilyenkor a kialakult szekunder hyperparathyreosis miatt terápiásan adott kalcitriol a fiziológiás szinthez képest magas 1,25(OH)2D3-koncentrációt eredményez, ugyanakkor tovább súlyosbítja a már amúgy is meglévô 25(OH)D3-hiányt.
sejtmûködést szabályozó autokrin
hormon vagy „citokin”
vagy parakrin hormon” funkciót, az irodalomban nem csak az endokrin rendszerben használt hormonális funkcióként, hanem a sejtmûködés leírásában használt citokinfunkcióként is emlegetik.
Az extrarenalis kalcitriolszintézist különbözô sejtekben sikerült már kimutatni, és annak alapján, hogy az evolúció igen korai szakaszában már jelen volt – mint a génreguláció egyik fontos szereplôje (nem csak az állatokban és növényekben, hanem már a gombákban, sôt a 800 millió éves planktonokban is kimutatható a kalcitriol és receptora) –, joggal feltételezhetô, hogy valamennyi emberi sejtünkben is jelen van (18).
A kalcitriol mind a sejtmembránon (gyors hatás), mind a sejtmagban (lassú hatás) rendelkezik receptorral, és képes szabályozó funkciót ellátni. Tovább szélesíti a szerepét az is, hogy nem csak receptorhoz kapcsolódva képes részt venni a sejtfunkciókban, hanem van receptortól független, ligandfüggô hatása is. A kalciumanyagcserétôl független D-vitamin-hatásokról már több mint harminc éve tudunk (19), és az intracelluláris Dvitamin-hatás sokféleségét is részletesen leírták már (20). Több százra tehetô az ismert citokinek, és különbözô faktorok száma, amelyekrôl már igazolódott, hogy az aktív D-vitamin, a kalcitriol befolyásolja az expressziójukat. Emellett a kalcitriolnak a receptorával együtt alkotott fehérjekomplexe részt vesz a sejtmagban a génmûködés szabályozásában is.
a sejtmûködés szabályozására
Elégtelen intracelluláris kalcitriolszintézis esetén pedig különbözô sejtmûködési zavarok alakulhatnak ki, elsôsorban a gének transzkripciójának és transzlációjának szintjén. A lehetséges intracelluláris problémák széles köre az elégtelenné váló kofaktor, kostimuláló funkciók miatt alakul ki (20). A zavartalan intracelluláris funkcióhoz szükséges szérum-25(OH)D3-szintet eddig még nem sikerült pontosan meghatározni. Nagyszámú epidemiológiai vizsgálat alapján azonban a különbözô betegségek kockázatának növekedése negatív korrelációt mutatott a D-vitamin-hiány mértékével. Minél alacsonyabb a 25(OH)D3-szint, annál nagyobb a kockázat, amit mindig egy tetszôlegesen választott magasabb értékhez viszonyítottak.
Jelenleg még nincsen elegendô adat arra, hogy milyen mértékû 25(OH)D3-szint-emelkedés mellett van a legkisebb kockázata valamilyen betegség kialakulásának. A legtöbb szerzô most azt feltételezi, hogy a kalcium-háztartás egyensúlya szempontjából optimális >30 ng/ml 25(OH)D3-szint az intracelluláris funkciók tekintetében is elegendô. Ezt azonban még nem lehet tudni, mint ahogy azt sem, hogy a diabetes, a tumorok, a hypertonia és a többi betegség kialakulásának kockázata azonos mértékû D-vitamin-hiány esetén azonos mértékben jelentkezik-e.
A D-vitamin az intracelluláris sejtfunkciók szempontjából a szervezet számára nélkülözhetetlen valódi vitaminként funkcionál, míg a kalcium-anyagcserében endokrin hormonként vesz részt.
Ennek hangsúlyozása azért fontos, mert terápiás megfontolásból nem szabad a két funkciót összekeverni. Évtizedekig azt gondoltuk, hogy a hatékonyabb aktív D-vitamin adásával mellôzhetjük a natív D-vitamin-pótlást. Ma már nyilvánvalóvá vált azonban, hogy mind a natív D-vitaminnak, mind az aktív D-vitamin-metabolitoknak megvan az egymástól független szerepük.
Meglepô mégis az a tartózkodás, sôt félelem, ami a D-vitamin-adással szemben az orvosok között tapasztalható. Pedig, ha úgy tennénk fel a kérdést, hogy az A-vitamin-hiány következtében kialakuló látászavart mivel kell kezelni, akkor biztosan mindenki A-vitamint adna, és nem próbálkozna szemüveg felírásával.
vesebetegség esetén
A D-vitamin-hiány tehát nem csak a kalciumháztartás zavarát okozza, hanem nagyon súlyos általános tünetekhez, betegségekhez is vezet, amelyek közül a vesebetegek esetében az immunrendszer gyengesége, és a cardiovascularis rendszer betegségei a legismertebbek. A D-vitamin-hiány éppúgy fokozza a cardiovascularis halálozást a vesebetegek, mint az intakt vesefunkciójúak esetében (21). A halálozási adatok tovább romlanak a D-vitamin-hiányos betegek csoportjában, ha az emelkedett PTH-szint (>300 ng/l) miatt aktív D-vitamin (kalcitriol) -kezelést kapnak (22). Nagyon fontos annak az ismerete, hogy a vesebetegeknek adott kalcitriolkezelés során megemelkedett szérumkalcitriol-szint hatására fokozódik a bélben a 24,25- hidroxiláz-aktivitás. Ez feed-back mechanizmus, amely az 1,25(OH)2D3-szint emelkedése esetén csökkenti a 25(OH)D3-szintet. Ez a magyarázata annak, hogy az aktív D-vitamin-kezelésben részesülô vesebetegek több mint 90%-ában nagyon alacsony 25(OH)D3-szint alakul ki.
Ezért a D-vitamin-hiányos betegeknek beállított kalcitriolkezelés a 25(OH)D3-szint további csökkentése miatt vezet a halálozási adatok további romlásához. Vesebetegség esetén tehát a D-vitamin-receptor-aktiváció csökkenésének két oka van: az egyik az alacsony Dvitamin-ellátottság következtében kialakuló 25(OH)D3-szint-csökkenés, amelyhez társul a kalcitriolszintézis kapacitásának csökkenése is. Korábban a veseállomány pusztulására vezettük vissza a vesében zajló kalcitriolszintézis csökkenését, manapság azonban ezt a csökkenést az FGF23-aktivitásnak tulajdonítjuk elsôsorban.
A mellékpajzsmirigy sejtjei ugyanis képesek a 25(OH)D3-at felvenni és intracellulárisan elô tudják állítani az 1,25(OH)2D3-at, amely a nélkül gátolja meg a mellékpajzsmirigy túlmûködését,
hogy a szervezetet fölösleges kalcitriol- és kalciumterhelés érné.
A vesebetegek 25(OH)D3-szintjének normalizálásához különbözô D-vitamin-adagolásra lehet szükség. Ha a korai stádiumú veseelégtelenségben szenvedô betegnek normális a D-vitamin-szintje, akkor a napi 1000 NE D-vitamin is elegendô lehet. Számolni kell azonban azzal, hogy számos gyógyszer csökkenti a máj 25-hidroxiláz-aktivitását vagy más mechanizmussal csökkenti a 25(OH)D3-szintet.
A D-vitamint nem szükséges naponta adagolni. Azokban az országokban, ahol forgalomban van 20 000 NE kiszerelésû D-vitamin-készítmény, ott általánosan elterjedt a heti 20 000 NE D-vitamin (körülbelül 3000 NE/nap) per os adása.
Számos zsírfelszívódási zavarral járó betegség csökkenti a D-vitamin felszívódását a bélbôl, valamint a májfunkciók mérsékelt csökkenésének is egyik jele lehet a 25(OH)D3-szintézis csökkent kapacitása anélkül, hogy a rutin májfunkciós laborvizsgálatok eltérést mutatnának. Ezért a vesebetegség 3. stádiumban, a vesefunkció beszûkülése esetén ajánlott a 25(OH)D3-szint meghatározása, ugyanis ha alacsony szint igazolódik, akkor a fenti D-vitamin-adagolást szintén emelni kell, és az emelt adagot legalább 3-4 hónapig kell adni az optimális 25(OH)D3-szint eléréséig. A 20 ng/ml körüli 25(OH)D3-szintû betegeknek egyszeri per os 300 000 NE D-vitamin adása (ez napi 3000 NE adagnak felelt meg) csak a betegcsoport felében tudta normalizálni a 25(OH)D3-szintet.
Egy összehasonlító vizsgálat során hat héten át heti három alkalommal adott 50 000 NE ergokalciferol (összesen 900 000 NE) a D-vitamin-hiányos [szérum-25(OH)D3-szint <20 ng/ml] betegek 82%-ában normalizálta a 25(OH)D3-szintet toxikus tünetek kialakulása nélkül (1). Más vizsgálatok szerint napi 4000 NE D-vitamin volt biztonsággal adagolható anélkül, hogy D-hypervitaminosis alakult volna ki.
Várandós anyák esetében pedig napi 6300 NE adása mellett sem észleltek mellékhatást (2). Ha 6–8 hét alatt nem sikerül normalizálni a 25(OH)D3-szintet, akkor javasolt a terápia megismétlése. Ismételten sikertelen kezelést követôen pedig vizsgálni kell a sikertelenség okát.
gyakorlati szempontjai
1. Kap-e a beteg per os kalciumpótlást vagy fogyaszt-e kalciumban gazdag diétát? A szokásos kalciumtartalmú diéta melletti nagy adag D-vitamin-adás (napi 6000 NE) hatására sem alakul ki hypercalcaemia. Per os kalciumkezelés mellett (például osteoporosisban szenvedô nôk kezelése esetén) azonban már D-vitamin-adás nélkül is észlelték a fokozott kalciumbevitel kedvezôtlen cardiovascularis hatását, megnövekedett a szívinfarktus gyakorisága (25).
2. A következô fontos szempont az, hogy milyen a vese kiválasztó kapacitása, mennyire képes a fölösleges kalciumot kiüríteni. A vesefunkció beszûkülésével arányosan csökken a vese kalciumürítô képessége is. Számos diuretikum – eltérô módon – befolyásolja a kalciumkiválasztást, így a diuretikumokat szedôk esetében ezzel is számolni kell.
3. Nem elhanyagolható továbbá a napozás szerepe. Szemben a fiatalokkal, az idôsek bôrében már kevesebb D-vitamin keletkezik a napozás hatására. A fokozottan pigmentált bôrben pedig még alacsonyabb a D-vitaminszintézis kapacitása. A vesebetegek az életmódjuk miatt kevesebbet tartózkodnak napon, ráadásul uraemiában jellemzô módon a bôr pigmentációja is fokozódik. Jól ismert ma már az is, hogy a mesterséges fény UVA-sugárzása és az ablaküvegen átjutó napfény ugyancsak UVA-sugárzása csökkenti a bôr D-vitamin-szintézisét, és fokozza a melanoma kockázatát (26). A D-vitamin- hiány tumorrizikó-növekedést okozó hatását bizonyítja az is, hogy a beltéri dolgozók között még a bôrrák gyakorisága is magasabb volt, mint azok között, akik szabadban dolgoztak. Ezt a különbséget a D-vitaminszintézist segítô UVB-sugárzás hiánya és a D-vitaminszintézist csökkentô UVA-sugárzás növekedése magyarázza. A szoláriumok bôrrákot okozó hatása is arra vezethetô vissza elsôsorban, hogy a készülékek többsége UVA-sugárzást bocsát ki.
4. A felszívódási zavarok szerepét jól illusztrálja a cystás fibrosisban szenvedôk körében végzett tanulmány, amelyben kimutatták, hogy napi 50 000 NE D-vitaminra volt szükség a 25 (OH)D3-szint normalizálásához (27). Ez azt jelenti, hogy a felszívódásban szerepet játszó enzimek csökkenése nagyon jelentôs szerepet játszik a D-vitaminhiány kialakulásában. Harminc évvel ezelôtt még a 10 ttkg alatti csecsemôknek havonta 200 000 NE intramuscularis D-vitamint adtak, ami napi körülbelül 6500 NE-nek felelt meg. D-hypervitaminosist, vagyis hypercalcaemiát nem tapasztaltak. Azt azonban saját eseteinkbôl tudjuk, hogy egyszeri (szülôi tévedésbôl) 200 000 NE per os D-vitamin-bevitel mellett a csecsemôk normális szérumkalciumszintje mellett jelentôs mértékû hypercalciuria alakult ki. A szérum 25(OH)D3-szint 150 ng/ml fölé emelkedett. Az emelkedett értékek egy hónap alatt normalizálódtak. A magas kalciumtartalmú csecsemôtáplálás mellett 200 000 NE D-vitamin a csecsemôknek biztosan káros.
5. Végül az egyik legfontosabb szempont az adagolás beállításához az, hogy a betegnek milyen az adott 25(OH)D3-szintje. Alacsony érték esetén lényegesen nagyobb adagra van szükség a szérumszint normalizálásához. Felnôttekben tartós, napi 400 NE D-vitamin-adással 2-3 ng/ml 25(OH)D3-szérum-szint emelkedését lehet elérni. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy nincsen általános, mindenkire egyformán alkalmazható adagolási elôírás.
Szérumszint-meghatározás nélkül az egészségesnek tartott felnôtteknek napi 1000 NE D-vitamin a téli idôszakban nyugodtan ajánlható. Legfeljebb a beállítást követô 4–6 hétben a vizeletkalcium ürítését érdemes ellenôrizni, és esetleges hypercalciuria esetén a D-vitamin-adást csökkenteni kell, vagy fel lehet azt függeszteni.
Ha felmerül a 25(OH)D3-szintet csökkentô valamilyen betegség (a vese, a máj, az emésztôrendszer funkciózavara), vagy gyógyszer szedése, akkor a szérum 25(OH)D3-szint-meghatározása legalább évente egyszer indokolt, és a D-vitamin-adást ennek alapján célszerû beállítani. A vesefunkció beszûkülése esetén a vizeletben a kalciumürítés már nem megbízható ellenôrzésre, mivel a vese kalciumürítô képessége ilyenkor már károsodott.
kezelésére
A legújabb ajánlás szerint fontosabb szempont a hypercalcaemia és a hyperphosphataemia elkerülése, mint a hyperparathyreosis és az osteodystrophia kivédése. Ezért nagyon ajánlott a kalciumlerakódás folyamatos ellenôrzése az erekben. A leginkább informatív az oldalirányú hasi
röntgenfelvételen az aorta meszesedésének kimutatása.
Ennek pozitivitása esetén a beteg a nagy kockázatú csoportba tartozik. Az érfalrugalmasság vizsgálata a pulzushullám-meghatározással jó markernek tûnik, bár az alkalmazása komoly felkészültséget igényel, de ha jól végzik, akkor korai jelzôje lehet az érfalakban kezdôdô kalciumlerakódásnak.
Az érfalmeszesedés miatt fokozott kockázati csoportba sorolt betegek számára a fenti terápiák további alkalmazása biztosan tovább rontja a cardiovascularis helyzetüket. E betegek esetében a vesetranszplantáció is lényegesen kedvezôtlenebb prognózissal valósítható meg. Az egyetlen jó választás az, ha a magas (>300 ng/l) PTH-szint esetén a mellékpajzsmirigy-mûködés kontrollálására kalcimimetikumot adunk. A kezelést a kalcimimetikum egyedüli adásával, vagy kombinációban, alacsony dózisú aktív D-vitaminnal együtt is sikeresen lehet alkalmazni.
Jelenleg a pénzügyi megfontolások nem teszik lehetôvé a D-vitamin-analógok és a kalcimimetikum idôben (korai stádiumú veseelégtelenségben) megkezdett alkalmazását.
Sajnos jelenleg csak olyan súlyos esetekben adhatóak, amikor már a megnyerhetô életévek minimálisak. Ha azonban a szakmailag megalapozott QALY-vizsgálatokat is figyelembe vennénk, akkor a lágyrész-meszesedések kialakulásának megelôzésére parikalcitolt, vagy a kezdeti meszesedéseket visszafordítani képes kalcimimetikumot alkalmaznánk, ha a PTH-szint meghaladja a 300 ng/l határértéket, akár a 3. vagy 4. stádiumtól, amikor még jelentôs mértékben meg lehetne növelni a munkaképes (QALY) életéveket. A dialíziskezelés idejének és gyakoriságának növelése szintén segítheti a lágyrész-meszesedések csökkentését.
eredményei
Az egyik fontos – 18 vizsgálatot felhasználó – összegzésben nem találtak különbséget a mortalitás tekintetében a D3-vitamin (kolekalciferol) és a D2-vitamin (ergokalciferol) között. Ez azért fontos, mert az amerikai és az európai kezelésekben más-más D-vitamint használnak.
A legizgalmasabb kedvezô kimenetelû eredményt az a német vizsgálat hozta, amelyben prospektív vizsgálat keretében 3258, több mint hét éven át követett, koronarográfiával vizsgált betegnek (átlagéletkor 62 év) a halálozási adatait hasonlították össze. A szérum 25(OH)D3-szint
alapján a felsô 25%-ba tartozó betegek átlagos szintje 28 ng/ml volt, és 13%-uk halt meg, míg az alsó 25%-nak 8 ng/ml volt a szérum-25(OH)D3-szintje és 37%-uk halt meg a vizsgált periódusban (29).
Egy metaanalízisben 57 311 beteg (átlagéletkor 76 év) adatai alapján azt találták, hogy a 300–800 NE D-vitamint szedô idôs emberek csoportjának halálozási adatai 4,5%-kal voltak kedvezôbbek, mint a D-vitamint nem szedô kontrollcsoport halálozási adatai (30).
Összehasonlításként említem meg a JUPITER vizsgálatot, amelyben a rosuvastatinkezelést vizsgálták 4,5 éven át, és 0,9%-os halálozáscsökkenést találtak a kontrollcsoporthoz képest (31). A rosuvastatinhoz képest a – sokkal olcsóbb – D-vitamin adása ötször jobban csökkentette a halálozási adatokat.
A tumorprevenció szempontjából a National Cancer Institute vizsgálatában (32) 16 818 beteg tumor okozta halálozását hasonlították össze a D-vitamin-ellátottságukkal. A magasabb (>32 ng/ml) 25(OH)D3-szintû csoportban 0,28-ra csökkent a colorectalis carcinoma kockázata a 20–32 ng/ml 25(OH)D3-szintû csoport RR=0,44 értékéhez képest. A kontrollcsoport a <20 ng/ml 25(OH)D3-szintû csoport volt, amely RR-értékét 1-nek tekintették. Ugyanezek a szerzôk egy másik retrospektív vizsgálatban nem tudták újra igazolni a magasabb D-vitamin-szint tumorprotektív hatását (33).
A D-vitamin-adás kedvezô hatását igazolták az influenza elôfordulásában, autoimmun betegségekben, lábfájdalom megszüntetésében, az inzulinrezisztencia és a diabetes csökkenésében, sôt még autizmusban is leírtak állapotjavulást
(34).
szerzô: Prof. dr. Szabó András,
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar,
II. sz. Gyermekklinika,
Még egy kis irodalom :
* Amit ma nagy biztonsággal kijelenthetünk az az, hogy a nemzetközi szakirodalom alapján ősszel és télen a D-vitamin kiegészítésre Magyarországon szinte biztosan szükség van, és valószínűleg az év más időszakaiban is ez a helyzet, ha takargatjuk a bőrünket.
D-vitamin aktualitások
A D-vitamin és a sportteljesítmény kapcsolatáról 2009-ben részletesen írtunk a "A kőtáblák összetörnek - Újdonságok a D-vitaminról" cikkünkben. A 2009 óta eltelt évek alatt a kutatások száma gyarapodott, a hivatalos álláspontot a szükségletről mindenütt felülbírálták — vagy mégsem? A közelgő ősz, tél és az általuk garantált D-vitamin hiány aktuálissá teszi ezen kérdések feltevését. Különösen aktuális ez, mivel ma már azt is tudjuk és értjük, miért és hogyan védhet a jó ellátottság az influenzától és más fertőzésektől.
A D-vitamin egy zsírban oldódó vitamin, maga a név más vitaminokhoz hasonlóan nem egyetlen vegyületet jelöl, hanem több molekulát. Hormonnak és vitaminnak is tekintik, mivel a szervezet szintetizálni képes és számos életfunkciónkban fontos szerepet játszik.
Két fő formája van, a D3 ~ kolekalciferol és a növényi eredetű D2 ~ ergokalciferol. A D3 a bőrben is képződhet a nap ultraibolya sugárzásának (290-315 nm) hatására 7-dehidrokoleszterinből. Testünk tehát a D-vitamint napfény segítségével elő tudja állítani, ugyanakkor a táplálkozással is bevihetjük szervezetünkbe: májban, tőkehalmájban, tojássárgájában is nagyobb mennyiségben megtalálható. A bevitt vitaminnak körülbelül 50-80%-a szívódik fel. A hazai hivatalos álláspont szerint kiegyensúlyozott étrenddel is fedezhető szükséglete. Jó néhány angol nyelvű cikk és szakkönyv került a kezembe 2009 óta a témában. Ezek alapján úgy látszik ezt a nézetet ma már senki sem veszi komolyan, aki számít, ahogyan a régi RDA értékeket sem. A hivatalos álláspontot a szükségletről pedig sok országban felülbírálták, más országok ajánlásaiban már 400-600 NE/nap is előfordul egészséges nem idős felnőtt emberek számára. Sok helyen, no de nem nálunk. Ahogy azt 2010-ben az OÉTI főigazgatója nyilatkozta:
"Most dolgozzuk fel a harmadik Országos Táplálkozási és Tápláltsági Állapot Vizsgálat eredményeit, amelyben arra kértük az embereket, hogy három napon keresztül jegyezzék fel, hogy mit esznek. Ami már most látszik, hogy a táplálékon keresztüli átlagos D-vitamin bevitel nem változott az előző, 2003-2004-es felméréshez képest: továbbra is 2,2 mikrogramm (88 NE) körül van." - mondja dr. Martos Éva, az Országos Élelmezési- és Táplálkozástudományi Intézet (OÉTI) főigazgatója. Az OÉTI D-vitamin ajánlása, amely összhangban van a többi európai országéval: napi 5 mikrogramm (200 NE) — ez fele a korábbi amerikai ajánlásnak, és csupán harmada az új értéknek.
Forrás: www.origo.hu/egeszseg/20101130-uj-ajanlas-a-dvitamin-es-kalciumbevitelre.html
Ez a 88 IU és 200 IU/NE (~ 5 mcg) elég érdekes adat, különösen annak a fényében, hogy a margarinok D-vitaminnal dúsítottak és az étrend jó D-vitamin forrás. Szerencsére itt egész évben süt a nap, ezért hiányállapot nem fordulhat elő! Ja nem, mégsem! :D Már 2002-ben olvashattunk szaklapokban a hivatalostól erősen eltérő véleményeket:
"egészséges embereknek napi 400-800 NE D3-vitaminra van szükségük. A magyarországi éghajlaton (az év felében rövid, szürke nappalok) télen napi 800-1000 NE-re célszerű növelni a D-vitamin bevitelt tabletta, kapszula vagy cseppek formájában"
Publikálva: "A D-vitamin biológiai és klinikai hatásai", LAM 2002;12(1): 8-17.
Szerző: Lakatos Péter
Az OÉTI honlapján a D-vitamin RDA határozottan 5 mcg maradt 2011-ben is, a tolerálható felső beviteli szint (UL) pedig 50 mcg (~2000 NE). Tekintsünk most el egy kis időre a hivatalos szükséglet kérdésétől, térjünk vissza arra, ami minket igazán érdekel: a sport és D-vitamin kiegészítés kérdésére. 2009 óta számos érdekes cikket publikáltak, volt amelyre már kitértünk, volt amelyik kimaradt a szórásból.
D-vitamin és az izom-érés
A D-vitaminnak szervezetünkben legaktívabb terméke a kalcitriol ~ 1,25 dihidroxikolekalciferol = 1,25(OH)2-D3. Az izomvesztés, izomsorvadás egy komoly egészségügyi probléma, mellyel számos betegség és állapot kapcsán találkozhatunk. Ilyen lehet például a korosodás, krónikus betegségek, rák, vesedialízis, HIV/AIDS is. A D-vitamin izomműködésben betöltött nélkülözhetetlen szerepe egyre elfogadottabb. Egyre több adat támasztja alá azt a tényt, hogy pótlása hiányállapot esetén javíthatja az izomműködést, ám ennek pontos háttere kevéssé ismert. A kutatók ezért C2C12 egér harántcsíkolt izom sejtvonalon vizsgálták az 1,25(OH)2-D3-nak a mioblaszt osztódásra és érésre gyakorolt hatását. A megfigyelt hatások közül kiemelendő a sejtosztódás csökkenése, az IGF-I kifejeződés mérséklődése, valamint az izom-érés elősegítése az IGF-II és follisztatin expresszió növelésén és a miosztatin kifejeződés mérséklésén keresztül. Az eredmények, ha nem is egyértelműen feketék vagy fehérek, pozitívak vagy negatívak, és nem is ültethetőek át egyszerűen a mindennapi gyakorlatba, de alátámasztották a D-vitamin izomműködésben betöltött fontos szerepéről szóló hipotéziseket. Az izom-érés fokozása és a miosztatin leszabályozása sportolói oldalról sem hangzik rosszul!
Publikálva: "1,25(OH)2Vitamin D3 Stimulates Myogenic Differentiation by Inhibiting Cell Proliferation and Modulating the Expression of Promyogenic Growth Factors and Myostatin in C2C12 Skeletal Muscle Cells." Endocrinology. 2011 Aug;152(8):2976-86.
Kutatók: Garcia LA, King KK, Ferrini MG, Norris KC, Artaza JN.
A túl magas D-vitamin szint kedvezőtlenül hathat az izomműködésre?
A D-vitamin izomműködésben betöltött szerepe egyre elfogadottabb. Egyre több adat támasztja alá azt a tényt, hogy pótlása hiányállapot esetén javíthatja az izomműködést, így az a lehetőség sem zárható ki, hogy a szuprafiziológiás, tehát élettaninál magasabb D-vitamin szintek anabolikus hatást fejthetnek ki. Ha ez igaz volna, akkor már csak az anabolikus hatást kellene szerkezeti módosításokkal elválasztani a kalcium-anyagcserére gyakorolt hatásoktól a mellékhatások kivédése érdekében, és készen is volna a forradalmian új izomnövelő gyógyszer. Ennek a kérdésnek a vizsgálata érdekében a kutatók a D-vitamin analóg alfakalcidolnak patkányok gastrocnemius izmára gyakorolt hatását elemezték, a normál értékek fölé emelve az aktív vitamin szinteket. Az eredmény hiperkalcémia és testtömeg csökkenés volt, az étvágy csökkent, a veseműködés és szívtömeg nem változott. Az izomtömeg és erő jelentősen visszaesett a kezelés hatására. A következtetés tehát az volt, hogy a szuprafiziológiás D-vitamin szintek nem javítják az izomműködést, sőt az izomtömeg is csökken ennek hatására. Ez is olyan adat, amelyre érdemes a sportolóknak odafigyelnie. Aggódjunk-e a kísérlet eredményei miatt? Nem hinném, hogy ez elég komoly ok volna erre:
1. A mi célunk nem a túladagolás, a D-vitamin mérgezés kiváltása, hanem a feltételezett természetesen normál-magas vitaminszint elérése.
2. 38%-kal kevesebb étel elfogyasztása logikus, hogy az izomtömegre sem hat kedvezően. A fő ok a kutatók szerint is ez lehet, nem valami titokzatos izomleépítő hatás.
3. A patkányok nem voltak jó alanyok az összehasonlításra, mivel a D-vitamin szintjeik nem mutattak olyan korral csökkenő tendenciát, mint amely az embernél jellemző, és nem is a napozás a fő vitaminforrásuk.
A normál-magas D-vitamin szint kedvezőtlen hatásai a vázizomzatra nem megalapozottak, az egyetlen hatás, amelyre jelenleg számíthatunk az, hogy nincs hatás. Ebben az esetben nem fejlődünk jobban az emelt szintek mellett, de védettebbekké válhatunk bizonyos fertőzésekkel szemben és csökkenhet más megbetegedések kockázata is!
Publikálva: "Effects of alfacalcidol on the contractile properties of the gastrocnemius medialis muscle in adult and old rats." J Physiol Pharmacol. 2011 Feb;62(1):111-8.
Kutatók: Testerink J, Degens H, Rittweger J, Shiraishi A, Jaspers RT, de Haan A.
A magas 25(OH)D szint védelmet jelenthet a stressz-törések ellen?
A sportsérülések közel 10%-át adják a fáradásos, avagy stressz-törések. Ezek különösen hosszútávfutóknál jönnek létre, de más sportágakban, így táncosok körében is gyakoriak, elsősorban az alsó végtag érintettsége mellett. Ennek hátterében a csontra ismétlődően behatást gyakorló erők által előidézett mikrotörések állnak, amelyek romlása makrotöréshez vezethet. A publikáció adatait röviden összefoglalva a magas 25(OH)D szint mérsékelheti a stressz-törések kockázatát. Ezek az "inkompetens" szakemberek azt állítják, hogy a megelőzéshez ideális D-vitamin szérumszintek eléréséhez 4000 IU/nap D3 kiegészítésre is szükség lehet! (Ez az eredmény még nem teljesen alátámasztott.) Szerencsére minket a hivatalok megvédenek a szélhámos bandáktól. ,)
Publikálva: "High serum 25-hydroxyvitamin D is associated with low incidence of stress fractures." J Bone Miner Res. 2011 Jun 22. doi: 10.1002/jbmr.451.
Szerző: Burgi AA, Gorham ED, Garland CF, Mohr SB, Garland FC, Zeng K, Thompson K, Lappe JM.
Lelkes "laikusokból" itthon sincs hiány. Takács István a Lege Artis Medicina bulvárlapban írta meg a magánvéleményét még 2009-ben a D-vitaminról "A D-vitamin-hiány jelentősége a gyakorlatban" címmel. Ebből érdemes 2011-ben kiemelni néhány sort:
"Az emberi szervezetnek összesen naponta mintegy 4000 NE D-vitaminra van szüksége. Ebből az átlagos magyarországi étrend ~ 2 mcg-ot, 80 NE-et biztosít. A többi a bőrben alakul ki a nap ultraviola B (290-315 nm) sugárzásának hatására. Ideális esetben ehhez márciustól októberig, a végtagokat, a vállat és az arcot érő, napi 15 perces, 10 és 16 óra közötti, direkt napsugárzás elegendő. Azonban Magyarországon is számos civilizációs és földrajzi tényező gátolja a megfelelő mennyiségű D-vitamin képzését."
"Európában a régi normálérték (20 ng/ml) mellett általában 30% körüli, de a jelenlegi 32 ng/ml-es értéknél már 50-70% körüli a D-vitamin-hiány gyakorisága. A mérsékelt égövben, így nálunk is, a D-vitamin- ellátottság szoros összefüggést mutat az évszakok változásával, leggyakoribb télen és tavasszal. A nyáron és ősszel mérhető 50% körüli gyakoriság erre az időszakra 70% fölé emelkedik."
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése