Mégis, kinek a vírusa?
Influenzavírusok a civilizációs korszakban: járványok kialakulása
"Omen est nomen." Az influenzavírusok evolúciójának történéseit nem könnyű követni, és ehhez még a pontatlan elnevezések is hozzájárulnak. Példának okáért, gondolkodásunk oly mértékben fertőződött meg "a vírusok kórokozók" szemlélettel, hogy a természetes gazdák ősi vírusait is csak ezek viszonylatában tudjuk szemlélni, definiálni, következésképpen gyakran elnevezni is. Így ezek valahogy úgy jártak, mint JohnnyCash dalában a Zsuzsinak nevezett fiú (A boy named Sue): az "influenza" elnevezés inkább megbélyegző, mint informatív. Pedig a betegségokozás visszavetítése az ősi vírusokra, akár csak az elnevezésben is, több mint slamposság. Az eredeti gazdákban élő és madárinfluenza-vírusnak (MIV) nevezett entitás itt még átvitt értelemben sem "méreg" (ez a vírus eredeti jelentése), így betegséget sem okozhat. Evolúciós szempontból csak sajátos identitású és ártalmatlan RNS-genom-csomagokról volna szó, amelyek önállóan még megfertőzni sem tudják a gazdasejtet. Hol vagyunk már a régi tudomány "kezdetleges" irányelveitől: "� ami a növényben megnyilvánul, a névben le van írva." (Linné, 1778).
Szelídülés vagy vadulás. Nem csoda, hogy ez a látszólag jelentéktelen tényező is sokak gondolkodásában megfordítja a leszármazási folyamat irányát, az evolúciós események önkényes időbeli értelmezéséből pedig az ok-okozati kapcsolatok felcserélése, kurrens epidemiológiai és evolúciós jelenségek összemosása következik. Így lesznek az eredeti vírusokból a patogének elkorcsosult, azaz szelíd változatai. Mintha bizony előbb a kórokozók keletkeztek volna a "civilizációs gazdákban" (csirke, ember, ló és sertés), és innen települtek volna át a vadon élő vízimadarakba, ahol fokozatosan attenuálódtak.
Ez is egy értelmezés, és igazán sajnálhatjuk, hogy nem így történt, mert akkor most, amikor, az élővilág története során először "sikerült" kívülről kontaminálni az ősi rezervoárt egy emberi közreműködéssel létrejött, abszolút patogén (az ázsiai H5N1) vírussal, akár meg is nyugodhatnánk, hogy csak idő kérdése, és ez is megszelídül. (Kihaláskutatók figyelem! Itt az alkalom éles és "real-time" modellen megfigyelni, hogy ki lehet-e irtani egy vírussal az ökológiai rendszer olyan jelentős komponenseit, mint a vándormadarak. Ismertes, hogy a dinoszauruszok és mamutok kipusztulásával kapcsolatban is volt olyan felvetés, hogy járvány végzett velük.) Egyébként P. W. Ewald amerikai kutató volt az első, aki állást foglalt azon közkeletű nézet ellen, hogy a természetben a kórokozók virulenciája általában csökkenne (Járványok kora, Vince Kiadó, 2002). De, hozzá kell tenni, érvelése némileg más alapokon nyugszik, mint az itt kifejtettek.
Mentés másként. Az első részben megismert vírus-gazda-kapcsolat alapja olyan stratégia, amely csak tökéletesen ártalmatlan vírust tűr meg, ezért bizonyultak rendkívül sikeresnek az ősi vírusok térben és időben. Annyira, hogy még ma is óriási változatosságban fordulnak elő környezetünkben. De ennek olyan következménye is van, hogy a civilizáció folyamán létrehozott, de különösen az elmúlt században kialakult másodlagos gazdák populációinak sokasága fokozatosan "átmentett" és olykor ma is "le-letölt" a tőlünk karnyújtásnyira levő rezervoárok vírusaiból. Hogy a baromfi a legeredményesebb, azon nem csodálkozhatunk, de hogy az emlősök közül miért sikeres a sertés, de még a ló is, ha ugyanebben a környezetben a kérődzők és húsevők nem (ami késik, nem múlik), nem igazán világos.
Ám az ősi rezervoárokban megfigyelhető egyensúlyi állapot a másodlagos gazdák fertőzéseire már egyre kevésbé jellemző. Itt egyes vírusok olyan evolúciós kényszerpályára kerültek, amely sok rosszat kihozott belőlük, amire kódjuk csak képessé teszi, sőt néha (a csirkében) még azt is, amire nem�
A második világ. A primer gazdák vírusai is a "bacilusvadászati" lendület során "kerültek górcső alá" a hatvanas évektől, ezért eleinte kevéssé tudatosult, hogy ennyire külön világról van szó, és hogy a kórokozó előtörténetének feltárása hozzásegít a második világ, a kórokozókkal kapcsolatos események megismeréséhez is.
Mivel célunk az influenzajárványok történetének (benne keletkezésük és fennmaradásuk) bemutatása, külön is foglalkozni kell két meghatározó evolúciós jelenséggel. Az egyik az influenzavírusok terjeszkedése az élővilágban, újabb, másodlagos gazdafajok meghódításával. A másik, a patogenitás megjelenése (némelykor abnormissá fokozódása).
A faji határok átlépése
és az életmódváltozás problémáiAz említett jelenségek magyarázatának alapja a vírusszaporodási ciklus első két lépésében keresendő.
A vírus adszorpciójának sikerén nemcsak egy újabb gazdafajban való megtelepedés képessége múlik, hanem az is, hogy a vírus át tud-e költözni más szervrendszerbe (pl. a bélből a légutakba). Amikor ekkora lépésre kerül sor, a fertőzési lánc egész fennmaradási stratégiájának át kellett alakulnia. Itt bonyolult és időigényes adaptációs folyamatok zajlanak le, amint az első részben már volt róla szó. Tudjuk, hogy a hemagglutinin (HA) felszínén levő receptorkötő hely aminosav-mintázatán áll vagy bukik, hogy a vírus a sejt receptorához tud-e kötődni vagy sem. Ennek köszönhetően a HA felszínén bizonyos pozíciókban exponált aminosavak már önmagukban is elárulják, hogy például madárhoz, vagy emlőshöz adaptálódott vírusról van-e szó. De kimutathatók fogékonyságot befolyásoló szerkezeti sajátosságok a receptoron is, amelyeknek következtében például a sertéssejt mind emlős, mind madár eredetű vírust könnyebben fogad, míg az emberi sejt inkább csak emlős eredetűt (lásd a sertés, mint "genetikai keverőedény" koncepciót). A fajhatár átlépése tehát a sejt és a vírus bizonyos szerkezeti motívumainak megfelelésétől függ, azzal a megjegyzéssel, hogy a sejtéi fixek, a víruséi szelekcióvaljavíthatók. És, bár itt kapóra jön az RNS-vírusok gyors evolúciója, ennek ellenére az adaptáció, legalábbis kezdetben, inkább hasonlítható egy rossz úton való döcögésre, számtalan zsákutca kipróbálására, mint evolúciós sugárúton való száguldásra.
Ámde amíg az adszorpció zavara legfeljebb csak a fertőzés elmaradását okozhatja, addig az eredetileg csak a vírus sejtbejutását (penetrációt) szolgáló vírusburok és sejthártya közti fúzió hatékonyságának javulása, pláne túlteljesítése, már lokális, de felesleges sejtpusztulással jár, jóllehet a vírusterjedés hatásfokán ez aligha javít. Például akiket sikerült megfertőznie, azokban a H5N1 szokatlanul patogén (50 százalék mortalitás!), pedig (egyelőre?) nagyon ügyetlen a csirke/ember fajhatár átlépésében.
Mindent összevéve tehát, a fertőzési lánc fennmaradása szempontjából vizsgálva, úgy kellene adaptálódnia a vírusnak, hogy miközben az adszorpció hatásfoka javul, a penetráció, lehetőleg, ne változzon. Mint látni fogjuk, ez nem mindig sikerül.
A patogenitás:
a vírus-gazda-viszony megromlásaA megbetegítőképességgel kapcsolatban tisztázni kell két, már eddig is használt fogalom jelentését. Szigorúan szakmai definíció szerint a patogenitás csak megbetegítőképességet jelent (kvalitatív értelemben), míg ennek fokát (kvantitatív szempont) a virulencia fejezné ki. Idővel azonban a patogenitás is "fokozatot kapott", így még a szinonimaként való használat sem ritka (ahogy itt is). Zavart inkább az okozhat, ha nem teszik hozzá, hogy melyik gazdafajra értik. Tudniillik az elmondottakból az is következik, hogy a különböző fajok adott vírus iránti fogékonysága eltérő (lásd később).
Influenzavírusok patogenitási fokozatai
Az 1. táblázatban azokból a szubtípusokból mutatok néhány példát, amelyek ismert járványokkal írták be nevüket az influenzák történetébe.
Az I. kategóriába az első részben megismert ősi rezervoárban fennmaradt primitív vírusok tartoznak. Lényeges, hogy ezek nemcsak természetes gazdáikban ártalmatlanok, hanem, adaptálódás nélkül, a jóval fogékonyabb csirkében is.
A II. kategóriába mindazok a patogén influenzavírusok sorolhatók, amelyek a másodlagos gazdákban enyhébb-súlyosabb influenzát, tehát betegséget okoznak. Általában a gyakorlatban ez azt jelenti, hogy az élet- vagy tartási körülményektől függően a fertőzöttek és betegek száma (morbiditás) magas is lehet, de a mortalitás rendszerint alacsony marad: az emlősöknél néhány százalék (ez is gyakran bakteriális szövődmények és tartással kapcsolatos sztressz miatt), a baromfiban azonban olykor ennek 10-szerese is előfordul.
Természetesen eredetileg e vírusok felmenői is valamennyien a vad vízimadarakban éltek, de eltérő módon és időben kolonizálták jelenlegi gazdájukat. Csak a ma ismertek közül vannak, amelyek már kb. egy évszázada és vannak, amelyek alig egy évtizede váltottak gazdát. Egyesek közvetlenül jöttek madárból (de hogy vadmadárból vagy baromfiból, az már aligha állapítható meg), mások közvetítő gazdán át.
A legtöbb vírust, nem meglepően, a házimadarak (csirke, pulyka, kacsa) fogadták be (területenként változóan, több szubtípust is). A baromfipopulációk annyiféle MIV-et tartanak fenn világszerte, hogy ha a vadmadár-rezervoárt, deus ex machina, kiiktatnánk, ez mit sem változtatna a járványhelyzeten. Érdekes, hogy még a baromfifajok fogékonysága is nagyon eltérő: a legérzékenyebb a pulyka, kevésbé a csirke, míg a legrezisztensebbek a vízimadarak, és érdekes módon a galamb.
Az emlősökben jóval kevesebb vírus telepedett meg, és valószínűbb, hogy a múltban, a házibaromfiból kerültek át (közelségük és nagyobb relatív sűrűségük miatt is), semmint közvetlenül vadmadarakból. Általában stabil pozíciókat (rezervoárokat) alakítottak ki aktuális gazdáikban, és a védekezések "ellenszelében" is képesek tartósan fennmaradni.
Patogenitás légzőszervhez adaptálódás miatt
Az, hogy madárŽemlős váltáskor adaptálódnia kell a vírusnak, az még érthető, de miért van erre szükség vadmadárból csirkébe településkor? A látszat ellenére, a vírus nem egyszerűen csak új gazdát hódít meg, hanem életmódot is vált: az eddig vízimadárhoz szokott vírusnak ezután szárazföldi madárban kell fennmaradnia. A bélcsatorna nyújtotta életteret és terjedési módot (közvetítő: bélsár és víz; terjedés: szájon át) a légúti szervrendszer, ennek is eltérő fogékonyságú szakaszai váltják fel (közvetítő: cseppecske és levegő; terjedés: belégzéssel).
Az életmódváltásból vezethető le a II. kategóriára jellemző (általában) mérsékelt patogenitás megjelenése is. A légúti hámsejtek pusztulása, de akár csak csillóik "leborotválása" (majd másodlagos bakteriális fertőzések csatlakozása), sokkal érzékenyebben érint bármely gazdát, mint, mondjuk, a bélhámsejtjeinek fertőzése a kacsát. Ezt a nézetet támasztja alá az is, hogy a higiénés körülmények romlása drasztikusan súlyosbítja a betegség lefolyását.
Egyes vizsgálatok szerint azonban vírusban kódolt oka is lehet a patogenitás ezen szintjének. Például a spanyolnátha vírusáról is megállapították, hogy az egyik fehérjéje, ami be sem épül a vírusba, blokkolja a sejtben az immunitás egyik riasztómechanizmusát, az egyik interferonrendszert. Ez azonban nem magyarázza meg (a többi emberi vírushoz viszonyított) nagy virulenciáját. Nagyon is valószínű, hogy ez a "normál patogenitási szint" poligénikus tulajdonság, és a gének meghatározott együttállása (konstellációja) határozza meg.
Az első részben már szó volt arról, hogy a vírus penetrációjáért felelős membránfúzió milyen veszélyes üzem. A primitív törzsek fúziójának féken tartásáért a vágáshely előtti monobázikus szekvencia felelős, mert az ilyen HA-hoz csak extracelluláris sejtenzimnek van hozzáférési lehetősége, tehát a fúzió is sejten kívülre szorul. A sikeres fertőzéshez ez is elegendő, sőt ez az ideális, mert így a fúzió csak a vírus és sejt membránjára szorítkozik, kiterjedt szövetpusztulás előidézése nélkül. A következőkben ennek a szabályozásnak a kisiklásáról, a patogenitás természetellenes szintjének okával ismerkedünk meg.
A patogenitás a HA szerkezeti változása miatt: hol a felső határ?
Mivel az elmúlt évtizedekben megszaporodtak az abszolút patogén (vagy hipervirulens) törzsek okozta járványok, és a mostani ázsiai H5N1 is ide tartozik, külön is bemutatom ezek keletkezésének molekuláris hátterét (1. ábra).
A III. kategória törzsei szerkezetileg abban különböznek a II.-ba soroltaktól (táblázat), hogy HA-juk vágáshelye előtti szakaszán többlúgos aminosav (ilyen az arginin és lizin) sorakozik, mert ezek monobázikus szekvenciája polibázikussá alakult. Ezt azonban intracelluláris hasítóenzimek is felismerik, ezért feleslegesen és végzetesen, de a fúzió sejten belülre tevődik át (enyhe, de kifejező képzavarral: a "molekuláris elefánt a sejt porcelánboltjában" esetének lehetünk tanúi). Ezzel pedig a sejtmembránok olyan összeolvadási folyamatát indítja el még a szomszédos sejtek között is, ami végül a fertőzés generalizálódása miatt, a szervezet gyors pusztulásához vezet. Csakhogy ilyen durva stratégiával, normális körülmények között, ebben a formában nem tudnak fennmaradni. Ezért (eddig) csak ideiglenesen fordultak elő a természetben, tehát létük ismételt keletkezéshez van kötve, mégpedig saját, II. kategóriás változatukból.
Azonban nemcsak a jelenség ritka, de a törzsek is kivételesek, amennyiben eddig kizárólag a H5- és H7-szubtípusban észlelték, mégpedig csak akkor, ha csirkét fertőztek. Igaz, ilyenkor sem minden esetben. A jelenség különleges epidemiológiai helyzetet produkál: szemben a tipikus akut fertőzésekkel, ahol konstans és akár egészen magas virulenciájú törzsek terjednek állományról állományra (vagy még nagyobb távolságra), itt a vírus csak egy gyenge virulenciájú prekurzor behurcolást követően változással (és csak hónapok múlva) éri el maximális patogenitását.
Egyébként magát az átalakulást véletlenül fedezték fel, egy 1983-ban, Pennsylvaniában kitört járvány során (H5N2-szubtípus okozta). Két meglepő dolog tűnt fel: először, hogy már jóval a kitörés előtt előfordultak mérsékelten virulens (II. kategóriájú) törzsek a csirkékben; másodszor, hogy ezek HA-jának aminosavsorrendje, a vágáshely előtti rövid szakaszt kivéve, azonos volt a kitörés utáni hipervirulens törzsekével. Itt az aminosavak egy része lúgosra cserélődött ki, sőt néhány bázikus aminosav kódja - meglehetősen szabálytalanul, bár feltűnően "céltudatosan" - beékelődéssel került helyére úgy, hogy a járvány alatt nőtt a gén (illetve a polipeptid) hossza (ábra). Ezt követően, aztán ez a nagy pusztító erejű hipervirulens törzs kezdett terjedni a területen.
A jelenséget később máshol is megfigyelték, ezzel a MIV-járványok keletkezésének titkához is megtalálták a kulcsot: terjedés rejtetten (avirulens törzzsel), betegségkitörés késleltetéssel.
Influenzavírus-járványok
az emberben és a háziállatokbanHa a másodlagos gazdák nagyobb csoportjai a civilizáció megjelenését, illetve a háziasítást (kb. Kr. e. 5000) követően már létre is jöhettek, a vírus fenntartásához szükséges kritikus méretű és sűrűségű rezervoárnak is alkalmas gazdapopulációk valószínűleg csak meglehetősen recens képződmények. Az ezekben fellépett múltbeli járványok közül azonban csak a XX. századiak történetét van módunk megismerni, mert vírustörzsek korábbról nem maradtak fenn.
A mai influenzák eredetét és sorsát úgy tudjuk a legjobban bemutatni, ha járványvonulatok formájában jellemezzük őket. [Evolúciós szempontból vizsgálva, ha a fertőzési láncot a patogén vírus tartja fenn, járványról beszélünk. Ennek elemi egysége az a betegségvonulat, amelyet egy bizonyos (genetikailag jellemzett) törzs és leszármazottai tartanak fenn. Emellett történeti kategóriákként kell kezelnünk őket, amennyiben van kezdetük: kolonizáció vagy reasszortáció, és lehet végük: kihalás.]
Egy influenzajárvány generálása három módon lehetséges. Tipikusan, a járványvonulat egy adott faj kolonizációjával kezdődik, és akár évtizedekig létezhet. De indulhat egy új vonulat, ha egy másodlagos gazdába már betelepedett vírus egy másik szubtípusú gént szed fel (reasszortációval). Végül a járványvírus gazdát válthat, és egy harmadlagosban folytatódik.
Gazdaspecifikus és gazdához hűtlen vírusok az emlősökben
Az alábbiakban itt csak az ember és a sertés fertőzéseire koncentrálok, amelyeknek több vélt vagy valós érintkezési pontja van. (Ez nem jelenti azt, hogy nem lenne nagy jelentősége a lóversenyipart veszélyeztető lóinfluenzának, amelynek evolúciós érdekessége, hogy kórokozója, a H3N8, nem régen, Amerikában kutyák között kezdett terjedni.)
A sikeres kolonizációkat az jelzi, hogy egyes járványvonulatok tartósan ("influenzáéknál" már néhány évtized is annak számít!) fennmaradtak, és saját, másodlagos rezervoárjuk jött létre. Ezeken belül tovább "zajlik" az evolúció: egyfelől, meghatározott keretek között folyik a gének csereberéje, másfelől, felgyorsult ütemű mutációval a diverzifikáció. Az ősi gazdákban alapjáraton működő mechanizmus, az új gazdában olykor nagyobb sebességre kapcsol. Utóbbi, akár már évtizedek alatt, gazdaspecifikus leszármazási vonalakat eredményez. Ennek köszönhető, hogy egyes gének filogenetikai analízise elárulja, hogy az illető vírus melyik gazdafajban "szocializálódott", azaz adaptálódott, akkor is, ha később máshol tűnik fel. Vagyis a gazdaspecificitás nem azonos a hűséggel.Az ember influenzajárványai: egy kolonizáció, két géncsere, három pandémia
Történelmi dokumentumok alapján tucatnyi emberi járványt azonosítottak a XX. század előtti időben, azonban az első járványvonulat, amelynek kórokozóját is ismerjük, az 1918-as spanyolnátha volt. Szubtípusa: a huH1N1, csakúgy, mint a korabeli "testvér", a sertésinfluenza-vírusáé (swH1N1). (Alcsoportbeli azonosság miatt régi elnevezéseket használok: hu=humán, sw=swine, sertés, lásd a táblázatot is.) Genomját sikerült DNS-szaporító (PCR)-technikával felerősíteni (korabeli esetekből származó szövettani mintákból és fagyott földbe eltemetett eszkimók maradványaiból), sőt teljes szekvenciáját is meghatározták. Minden idők legnagyobb világjárványának (pandémia) okozójaként tartják nyilván: egyetlen irodalmi adat sem említ kevesebb, mint 20 millió halottat.
Az intenzív kutatások ellenére két kiragadott, de fontos kérdés ma is vita tárgya. Miért ölt meg ennyi embert? Honnan származik? És folytathatnánk: megismétlődhet-e? És hasonlók.
Az elsővel kapcsolatban megválaszolandó, hogy a vírus különlegesen virulens vagy kontagiózus volt-e, vagy a háborús körülmények lehettek-e kivételesen kedvezőek a terjedéshez. Tulajdonképpen a korabeli járványügyi adatok ezt részben megvilágították: az egész világon ugyan rendkívüli sebességgel terjedt el, de a mortalitás csak egyes helyeken haladta meg a néhány százalékot. Mint a többi II. kategóriás vírusnak, ennek is monobázikus HA-vágáshelye van (táblázat).
Földrajzi eredetét vita övezi, mert korabeli törzsek hiányában, nincs mivel összevetni. (Különös viszont, hogy mintha versengés folyna azért, hogy Észak-Amerikában vagy Európában jelentkezett-e először. Érdekes, hogy a kínai eredetet a "riválisok" kizárják. Ám a vita terméketlen, mert a háború globálisan is milliókat diszlokált, így akárhova lokalizálnak is egy kezdő esetet, semmit sem bizonyít.)
Ami genetikai eredetét illeti, ez már tudományosan is izgalmasabb kérdés. A rekonstruált szekvenciák analízise világosan mutatja, hogy az akkori sertés- és emberi H1N1-törzseknek közvetlen közös őse volt, amely talán pár évtizeddel korábban, ha nem régebben (akár a XIX. században) válhatott ki a madárvilágból, majd vált szét sertés- és emberi ágra. Hol? Vagy az emberben, vagy a sertésben. Ma már nem állapítható meg, hogy a hu/sw közös ős melyiket kolonizálta. Lehet a sorrend: madárŽsertésŽember, de madárŽemberŽsertés is. Régebben csak az elsőről volt szó, most inkább a másodikat, a kevésbé antropocentrikus változatot preferálják. Egy biztos, arra nincs bizonyíték, hogy közvetlenül a madárvilágból jött volna (ahogy a H5N1-re várakozva ez felmerült), vagy hogy reasszortáns lenne.
Ami a huH1N1 későbbi pályafutását illeti, azt kell mondanunk, hogy influenzavonalon a XX. század Dzsingisz kánja. Ám elsősorban nem közös mizantróp megnyilvánulásaikra gondolok, hanem arra az érdemre, amelyet egyfajta "alfa-hím"-ként vívtak ki. Amíg bizonyos területek férfi népessége Dk Y-kromoszómáival van túlreprezentálva, a múlt század valamennyi humán pándémiás influenzavírusa a huH1N1 génjeit is hordozza.
A huH1N1 eredeti génösszetételű leszármazottai ma is előfordulnak. Ráadásul úgy maradtak fenn, hogy az 1950-es évek végén jó másfél évtizedre eltűntek a színről, és azt hitték, hogy kipusztultak. Amikor 1977-ben váratlanul előkerültek (Kínából!), arra a megállapításra jutottak, hogy laboratóriumból (!) szabadulhattak ki (kísérleti oltás kapcsán), nem emberekben időztek.
A század másik két emberi pandémiájának okozói a Távol-Keletről indultak el: 1957-ben az ázsiaiH2N2, 1968-ban pedig a hongkongi H3N2. Mindkettő reasszortáns volt: a H2N2 az akkor még uralkodó huH1N1 "továbbfejlesztett" változata, amiben a HA- és NA-szegmens lecserélődött madárvírusból származókra. A H3N2 pedig a H2N2-ből származik: (egyebek mellett) H3-jelű, ugyancsak MIV-gén beépülésével jött létre. (Itt meg kell jegyezni, hogy ez a "lekerekített" történet nélkülöz olyan fontos részleteket, hogy honnan jöttek ezek a gének. Most is látjuk, hogy a közvetlen madárŽember-átjárás rossz hatásfokú.)
Tehát az egész történetben egyetlen teljes vírus- (egy H1N1-szubtípus) áttelepülésről tudunk, a másik két vírus viszont egymást követő reasszortációkkal, azaz gének cseréjével keletkezett.
A H2N2, talán két évtizede, valószínűleg kipusztult, a másik kettő azonban ma is előfordul az évente visszatérő influenzajárványokban (például 2005 telén az európai izolátumok kb. 15-15 százalék volt H1-, illetve H3-szubtípus, a többit a B-típus okozta, amelyről itt nem esett szó, míg Észak-Amerikában a H3N2 dominált.)
A H3N2 kisfokú, de folyamatos antigénszerkezeti változáson megy át (sodródás, drift), a populációkban előforduló minimális ellenanyagszint következtében is érvényesülő immunszelekció hatására. Ezért, ezt ellensúlyozandó, a hagyományos influenzavakcinában évente frissítik az antigént, a legújabb variáns felhasználásával.
A sertés influenzajárványai: több kolonizáció, több géncsere, több járvány
Szemben az emberi pandémiás vírusokkal, amelyek története a huH1N1-re fűzhető fel, a sertésvírusok eredete többféle, és zömük múlt századi megtelepedés eredménye.
Eredetüket tekintve a sertésbe legalább négy alkalommal települt be vírus: kétszer H1N1, kétszer H3N2 (táblázat). Származhatnak madárból, de emlősből is.
Az elsőt, az swH1N1-t már ismerjük (később, amikor jött a másik, megkülönböztetésül klasszikusnak nevezték el). Amerikában őshonos, és ott még ma is előfordul. Csak az ötvenes években jött át Európába.
A másik, az av/swH1N1 (az "avian-like" madáreredetű), az 1970-es évek végén bukkant fel egy észak-európai járványban: egy teljes madárvírus váltott gazdát sertésbe, de semmi köze az előbbihez. Egyikre sem volt jellemző az emberi törzseknél tapasztalható pandémiás jelleg, inkább csak évtizedes endémiák egy-egy területen. Ez érthető is: a sertés nem utazik. Érdekes, hogy az "avian-like" megjelenését követően, a klasszikus csakhamar eltűnt Európából.
Annak fényében, hogy a sertést sokáig ún. "genetikai keverőedénynek" tekintették, azaz olyan fajnak, amelyen keresztül a madárvilágból érkező vírusok az emberbe települhetnek, meglepő, hogy mindkét sertés-H3N2emberieredetű. Tehát éppen fordított a helyzet.
Az egyik swH3N2-vírus valójában az 1968-as hongkongi humán vírus sertéshez adaptált változata. Ebben az esetben tehát az ember után a sertés már harmadlagos gazda. A vírus a Távol-Keletről indult az 1970-es évek elején, és nagyon hamar feltűnt Európában is (ahol csakhamar további reasszortációs és gazdafoglalási eseményekbe bonyolódott más vírusokkal).
Aztán az 1990-es évek végén mindez megismétlődött az Egyesült Államokban. Itt előbb egy kurrens huH3N2-t szedtek fel a sertések, majd reasszortálódott a már százéves, klasszikus swH1N1-gyel, és megint létrejött egy "human-like" swH3N2, csak most ennek amerikai változata. Sőt ahogy a sajátos tartási viszonyok miatt ez megjósolható volt (sertéstelepeken is hizlalnak pulykát a hálaadás ünnepére), még MIV-szegmens is keveredett hozzá, így most már van tripla hibrid vírusuk is. ("Viszonzásképpen" a pulykákat sertésvírusok betegítik meg �)
A H3N2 példák egy-egy méretes szögnek tekinthetők abban a koporsóban, amin A sertés mint genetikai keverőedény felirat látható, és ezzel az egyik leginkább antropomorf "elmélet" szállt sírba. Hisz, mint látható, a valóság az, hogy inkább a sertést kellene megvédeni emberi influenzavírustól (sertéseredetű emberi influenzavírus pedig nincs is), aztán a pulykát a sertésvírustól, és folytatni lehetne a sort, egészen a mongóliai tevékig, akiket viszont emberi influenzavakcinával tizedeltek meg a hetvenes években.
Szóval, tényleg kinek a vírusáról is van szó?
A baromfi influenzái
Az újabb fejlemények fényében a baromfi influenzái a vírus-gazda-viszony három fejlődési stádiumát tükrözik.
"Mérsékelt" patogenitású vírusok fertőzései: sok kolonizáció, lokális fertőzések
A II. kategóriába tartozó vírusok fertőzéseiről van szó (táblázat). A többtucatnyi szubtípusból, amelyeket betegségesetekből izoláltak, csak ízelítőt adok. Mivel a patogenitást jellemző elhullási arány széles skálán mozoghat (felmehet akár 50 százalékig is), nem is ez tartja őket ebben a kategóriában, hanem az, hogy a HA-vágáshely szekvenciája monobázikus.
Korábban még minden esetet vadmadarak közvetlen fertőzésének tulajdonítottak, de aztán kiderült, hogy maguk a csirkeállományok tartják fenn ezeket a vírusokat. Azonban a lokális terjedés mellett, egyes szubtípusok már nagyobb területeket is meghódíthatnak (pl. jelenleg a legsikeresebb MIV a H9N2, ami több földrészre is eljutott).
Van néhány olyan emberi "találmány" is, ami kifejezetten hozzájárult a betelepedett törzsek fennmaradásához. Ilyenek az ún. nagy állománysűrűségű területek, amelyek normális állat-egészségügyi eszközökkel már alig kezelhetők, ha baj van; élőállat-piacok (ahol folyamatosan mindenféle baromfit tartanak együtt helyszíni vágás céljából, de eladásra is); az ugyancsak vegyes tartású háztáji állományok stb.
Súlyos járványok magas patogenitású törzsek helyben keletkezésével
Az elmúlt két évtizedben kéttucatnyi olyan súlyos járványkitörést regisztráltak, amelyeknek kórokozói (III. kategória) H5- vagy H7-szubtípusok voltak. Tulajdonképpen ezeknek nem kellett volna bekövetkezniük, hisz amilyen durva egy ilyen járvány, annyira "udvarias" is: a mérsékelt virulenciájú változatok már hónapokkal előbb megjelennek a színen, és elég időt hagynak az elhárításra. (A történethez tartozik, hogy ilyen járványokat már a XIX. század végétől leírtak.)
A kilencvenes évek eleje óta három területen állandósultak ezek a potenciálisan veszélyes (virulenssé válásra hajlamos) szubtípusok: Mexikóban (H5N1), Pakisztánban (H7N3) és a Távol-Keleten (H5N1). (Csak jelzem, hogy az amerikai/mexikói H5 már nem azonos a mostani ázsiai H5-tel, tehát nincs köztük átviteli kapcsolat.) A kezdetben súlyos járványokat Mexikóban és Pakisztánban vakcinázásokkal lefojtották, de azóta is együtt élnek ezek mérsékelt virulenciájú változataival. Azt kell mondani, hogy a vakcinázás jelenlegi hatékonysága mellett ez a két terület is "időzített bombának" tekinthető, és nincs kizárva, hogy Dél-Kínához hasonló vírus-"epicentrummá" váljanak. Ha mégsem, az a tömegméretű vízibaromfi-tartás hiányának lesz köszönhető.
A tehetősebbek (Hollandia, Olaszország, Egyesült Államok stb.) eddig állatirtásokkal számolták fel a fertőzéseket. Állatirtásból (de hogyan!) rengeteget láttunk a Távol-Keleten is, azonban ott nem sikerült eliminálni a hipervirulens H5N1-fertőzéseket.
Az ázsiai H5N1-járvány: abszolút patogén, abszolút terjedőképes
A mostani ázsiai H5N1-vírusnak tulajdonképpen egy IV. kategóriát kellene nyitni a táblázaton. Ugyanis újdonsága abban áll, hogy abszolút patogén létére még abszolút terjedőképességre is szert tett a járvány folyamán, ezzel túllépett a III.-on. Ennek következtében 2003 után hatalmas területen terjedt szét csirkeállományokban, ami egybeesett a (rezisztensnek tartott) házikacsák megbetegítésével és vad vízimadarak megfertőzésével is.
A vírus egyébként már 1996-ban Dél-Kínában volt, és 2003-ig jó néhány reasszortáción esett át. Az előző levezetésekhez képest azonban a történetben sok a hézag. Például hiányzik az egészet bevezető magasan patogén vírus keletkezésének epizódja. A vonulathoz tartozó első törzset ugyan éppen libából izolálták, de ez már magasan virulens volt csirkére. Mivel mai ismereteink szerint csak csirkében jöhetett létre, ezért ugyanott csirkejárványnak is kellett volna kísérnie. Erre (vagy ezek bevallására) azonban csak Hongkongban került sor, először 1997-ben, majd pár év múlva ismét. Ekkor fordultak elő az első emberi megbetegedések is.
Az élettérben bekövetkezett változások közül az alábbiak tekinthetők különlegesnek:
a) A gazdák példátlanul nagy száma és a tartás struktúrájából következően, a kapcsolatok hálózatos jellege. Egyes források szerint kb. 13 milliárd csirkét és több mint 3 milliárd vízibaromfit tartanak Kínában (ezek a FAO adatai 3-4-szeresének felelnek meg!), rengeteg háztáji állományban, amelyek együttesen óriási összefüggő területeket hoztak létre, és ahova nem jutnak el az állat-egészségügyi szabályok.
b) Eddig sehol nem fordult elő, hogy az elsődleges és másodlagos gazdák életmódját mesterségesen egyetlen termelési rendszerbe egyesítették volna. Az így létrejött komplex rezervoár új komponense a vízibaromfi, az elképzelhető leghatékonyabb és, ráadásul, rejtett vírusterjesztő (lásd az első részt).
c) A csirkében keletkezett hipervirulens törzsek azonnal továbbkerülhettek a vízibaromfiba, rejtett feldúsításra és terjesztésre. Ezt a szerepet tölthette be a házikacsa, amelyben 2003-ig még tünetmenetesen szaporodott a vírus. Elképzelhetetlen, hogy az a dimenzió (kiterjedés és gyorsaság tekintetében), amelyet ez a járvány a feltűnő tüneteket mutató csirkében elért a térségben, létrejöhetett volna a virulens forma intenzív terjedésének egy rejtett (tünetmentes) periódusa nélkül.
Ami a kilátásokat illeti, nem elképzelhetetlen, hogy ez a hipervirulens fertőzési vonal fennmarad a csirke/kacsa egyesített termelési rendszerben és/vagy vad vízimadarakban.
Ökológiai "Kína-szindróma"?
Különösnek hat, hogy a vadvilágot ért, "gondatlanságból elkövetett", a bioterror körébe tartozó támadás, egyelőre, mintha nem egy ilyen horderejű eseménynek kijáró figyelmet kapna. Talán nem árt emlékeztetni arra, hogy 1972-ben, amikor küszöbön állt ez első génmódosított E. coli baktérium előállítása, vezető genetikusok jöttek össze Ashilomarban (Egyesült Államok) és (utólag talán túlzónak tűnő) aggodalmukat fejezték ki, hogy szabad-e ezt folytatni, és vajon az egyébként jócskán lebutított baktérium, a természetbe kikerülve, nem okoz-e majd valamilyen környezeti katasztrófát. (Még az első atombomba felrobbantása előtt is felmerült a láncreakció elszabadulásának lehetősége.) A vadvilág kontaminálása - és nem a vírus visszakerülése, mert ilyen ott sosem volt - saját jogán is súlyos probléma, melynek jelentősége mellett eltörpül, hogy a Kínából elszabadult vírus, hol mindenhol veszélyezteti majd a csirkefogyasztást.
Az európai területeken terebélyesedő vadmadárjárvány eléggé félreérthetetlen figyelmeztető jel ahhoz, hogy most már ez a vadvilági pandémia is megérne egy önálló konferenciát, mielőtt ökológiai "Kína-szindrómává" fejlődik, nem csak ennek egy bizarr epizódja: a H5N1 első európai emlős áldozata, E. T. A.Hoffmann Murr kandúrjához képest ismeretlen, de annál máris nagyobb figyelmet kapott németföldi kóbormacska halála�
Természet Világa, 137. évfolyam, 5. szám, 2006. május
http://www.termeszetvilaga.hu/
http://www.chemonet.hu/TermVil/
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése