Az antivirális kezelés lehetôségei gyermekkori vírusfertôzésekben
|
| Szent László Kórház |
Szerzô a bevezetô részben az antivirális kezelés alapvetô jellemzôit veszi sorra. A továbbiakban az egyes vírusfertôzések antivirális kezelését az alkalmazott antivirális szerek sorrendjében tárgyalja. Elsôként a legjobban ismert és legkiterjedtebben használt aciklovir kezelés különbözô indikációit részletezi. Ezt követi a ganciklovir, a foscarnet és az influenza ellenes szerek: amantadin, rimantadin, zanamivir, oseltamivir alkalmazásának indikációi. Néhány újabb, ám a gyakorlatban még nem elterjedt antivirális szerrôl is említés történik.
Pár évtizede még egy infekció virális eredetének igazolása egyben azt is jelentette, hogy csak tüneti kezelésre van lehetôség, mivel a vírusok ellen hatékony terápiára alkalmas készítmények, ún. antivirális szerek nem álltak rendelkezésre. Napjainkra a kép örvendetesen megváltozott, a vírusok szaporodását hatékonyan gátló szerek száma évrôl évre bôvül.
Antivirális szereket bizonyított hatékonysággal egyes vírusfertôzések megelôzésére és kezelésére lehet alkalmazni. A terápiás és profilaktikus alkalmazás mellett újabban beszélhetünk preemptív antivirális kezelésrôl is, amikor terápiás adagban alkalmazunk kezelést a vírusfertôzés kiújulásának (relapszusának) olyan korai szakában, amikor a vírusreplikáció fellépte már igazolható, de még klinikai tünetek nincsenek (pl. szervtranszplantált betegek CMV relapszusa).
A vírusok igazi sejtparaziták, önálló életre, szaporodásra képtelenek, ennél fogva szükségük van gazdasejtre ahhoz, hogy replikálódhassanak. Antivirális kezelés nélkül az immunrendszer a fertôzött sejtek felismerését követôen azok elpusztításával képes a vírusfertôzést legyôzni. Más eredetű infekciókhoz hasonlóan a vírusfertôzések lefolyása is egyrészrôl a vírus sajátságain (virulencia, invazivitás, stb.) másrészt a megbetegített egyén immunrendszerének épségén (host faktorok), illetve ezen két tényezô kölcsönhatásán múlik.
A vírusfertôzések egy része heveny formában zajlik le és a gyógyulás specifikus immunitás hátrahagyásával jár együtt. A primer vírusfertôzést követôen – jellemzôen például a humán herpeszvírusok esetében – éveken, évtizedeken át tartó nyugvó állapot, ún. latencia szakasza jöhet, melyet bizonyos provokáló tényezôk hatására reaktiváció követhet jellegzetes klinikai tünetek kíséretében. Jellegzetes példa erre a varicellát követô herpes zoster, vagy a primer herpes simplex vírus (HSV) fertôzést követô herpesz relapszusok az ajkakon vagy a nemi szerveken. A primer fertôzés folytatódhat krónikus formában is, és megfelelô beavatkozás híján éveken, akár egy életen át tartó, változó aktivitású folyamat jöhet így létre, potenciálisan malignus transzformációval. Erre példa lehet a krónikus hepatitis B (HBV) vagy C (HCV) vírusfertôzés.
Speciális jelentôségű a mai tudásunk szerint még gyógyíthatatlan, az immunrendszer pusztítása útján betegséget okozó human immundeficiencia vírus (HIV) fertôzés, melynek kezelésére használt antivirális szerek a jelen munka kereteit meghaladják. Korábbi idôkben az antivirális kezelésben a különbözô szerek indikálását HIV fertôzésben az immunrendszer állapotának romlásához kötötték és fôleg az elôrehaladott állapotú betegek kezelését javasolták. Napjainkra a kezelés taktikája döntôen megváltozott, az antivirális terápiában a vírusmennyiség (viral load) pontos felmérése és annak minél korábbi és minél erélyesebb csökkentése lett a fô célkitűzés. HIV pozitív várandós anyák kezelésével a magzat fertôzôdésének kockázata 8% körüli értékre csökkenthetô, mely eredmény hangsúlyt ad a kockázati csoportba tartozó terhes nôk felkutatásának.
Az antivirális kemoterápia során a vírusreplikáció egyes fázisainak szelektív gátlása valósul meg. Ebbôl következôen az antivirális szerek csak a replikálódó vírusokra hatnak, a latencia idején például hatástalanok. Az antivirális hatás addig tart, ameddig a szert adagoljuk, a kezelés felfüggesztése – amennyiben a vírussal fertôzött sejtek eliminációja az immunrendszer tevékenysége révén (antitest dependens celluláris citotoxicitás, neutralizáció, killing, stb.) nem jött létre, újra kezdôdhet, relapszus, esetleg krónikus fertôzés alakulhat ki. Teljes csontvelô applasiaban, amikor az immunrendszer működésére sem számíthatunk, az antivirális kezelést is addig kell tehát folytatnunk, amíg a csontvelôműködés valamennyire ki nem mozdul a mélypontról.
Az antibiotikumokhoz hasonlóan az antivirális szerekkel szemben is kialakulhat rezisztencia. Ennek klinikai következményei sérült immunitásúakban jelentenek komoly nehézségeket, mind a diagnosztika, mind a terápia szempontjából.
Az antivirális szerek terápiás anktivitását jellemezhetjük a standard inoculum 50%-át elpusztító koncentrációval (ID50). Terápiás indexnek a toxikus és a terápiás koncentráció hányadosát nevezzük. Minél nagyobb ez a hányados, annál biztonságosabban alkalmazható adott szer a terápiában. Az in vitro terápiás index adott szer laboratóriumi körülmények közötti gátló koncentrációját hasonlítja össze a citotoxikus koncentrációval, fontos információt szolgáltatva ezzel a klinikai alkalmazáshoz.
A gyermek-infektológiában igazolt klinikai hatékonysággal antivirális kezelést az alábbi vírusok keltette infekciókban érdemes és lehet végezni: HSV-1, HSV-2, varicella zoster vírus (VZV), cytomegalovírus (CMV), HBV, HCV, HIV, influenza A és a légúti óriássejtes vírus (RSV). A továbbiakban nem az egyes infekciók, hanem a leggyakrabban alkalmazott szerekhez kapcsolódóan olvashatják az antivirális kezelés részleteit.
A legkiterjedtebben használt, ezidáig a legsikeresebbnek mondható antivirális szer az
aciklovir (9-/2-hydroxymethyl/guanin). Az egyes – Magyarországon is hozzáférhetô – aciklovir módosulatok (famciklovir, valaciklovir) a gyermekgyógyászatban nem használatosak.
Az aciklovir szelektíven fejti ki hatását, csak a fertôzött sejtekbe kerül be a virális timidin-kináz (TK) enzim végezte foszforiláció útján. (Igen ritkán más enzim is végezheti ezt az elsô foszforilációs lépést.) Az aciklovir monofoszfát a megtámadott sejt enzimei segítségével alakul át további foszforilációval aciklovir trifoszfáttá, mely már az aktív molekula. A DNS láncba beépülve ez a molekula gátolja a további replikációt a sejtben a DNS polymeráz enzim szelektív gátlása útján, tehát valódi „láncleállító" (chain terminátor), miközben kiszorítja a láncépítésbôl a herpeszvírusok szaporodásához szükséges guanozin-trifoszfátot.
Az aciklovir in vitro hatékony a HSV-1, HSV-2, VZV és a CMV replikációjának gátlásában. Az in vitro terápiás indexe igen magas (HSV-re vonatkoztatva > 3000), ami a klinikai alkalmazásában igen kedvezô1.
Aciklovir rezisztenciát mutathatnak a TK hiányos mutáns vírusok, mivel esetükben a sejtbe lépéshez szükséges elsô foszforiláció elmarad. Lényegesen ritkább esetben elôfordulhat az is, hogy a TK enzim nem ismeri fel szubsztrátként az acikolvirt, továbbá mutáció következtében megváltozhat a DNS-polimeráz aciklovir-trifoszfát iránti érzékenysége is. Utóbbi mechanizmust csak laboratóriumi körülmények között figyelték meg. A klinikai tapasztalatok szerint az aciklovirre rezisztens törzsek kevésbé virulensek, és kevésbé hajlamosak latenciába kerülni, ám terápiás kudarcot is észleltek már sérült immunitású betegek esetében2.
Az aciklovir külsôleg alkalmazva nem szívódik fel, nincs ilyen esetben kimutatható plazmakoncentráció. Szájon át adva változó mértékben, de nem túl jól szívódik fel, a beadott dózis 15-30%-ára lehet számítani legfeljebb. Az átlagosan elérhetô plazmakoncentráció 0,6-1,6 m g/ml)3. Parenterálisan kizárólag intravénásan alkalmazható, mindig infúzióban (fiziológiás sóoldatban). Minden testfolyadékba eljut, legmagasabb koncentrációval a vesékben, legalacsonyabbal a liquorban. Ép veseműködés mellett plazma felezési ideje 2-3 óra. Kizárólag a vesén át választódik ki, ezért beszűkült vesefunkciók esetén dózisredukció szükséges, melynek mértékét a vese kiválasztó képességéhez kell igazítani (lásd 1. táblázat). Anúriás, hemodializált betegnek dialízisenként egyetlen aciklovir dózis elegendô. Peritoneális dialízissel az aciklovir nem távolítható el.
Újszülöttek aciklovir kezelésénél – más szerekhez hasonlóan – figyelembe kell venni a veseműködés fiziológiás éretlenségét. Mind újszülöttek, mind csecsemôk esetében a testfelszínre számított aciklovir dózis a nagyobbakénál magasabb plazmakoncentrációt fog eredményezni, ezért ebben a korban inkább a testsúlyra számított adagolás terjedt el.
Az aciklovir magas terápiás indexébôl következôen jól tolerálható, kevés mellékhatást okozó szer. Per os alkalmazva hányinger, hányás, fejfájás elôfordulhat, a suspenzió sacharóz tartalmánál fogva ozmotikus hasmenést válthat ki. Igen ritkán szédülés, anorexia, fáradtságérzés, oedema, kiütések, lábfájás, ágyéki nyirokcsomó duzzanat, rossz szájíz elôadódhat. Intravénás kezeléskor a beadás helyén vénagyulladás fôleg akkor vérható, ha az infúziós oldat nem fiziológiás konyhasó. Nem megfelelôen hidrált betegben, vagy az 1 órás infúzió helyett bólusban történô alkalmazáskor a vesében kialakuló aciklovir kristályok reverzibilis kreatininszint-emelkedést, extrém esetben nephronblokkot is okozhatnak. Átmeneti, enyhe májenzim emelkedést is megfigyeltek, ám ennek klinikai jelentôsége elhanyagolható. Aciklovir indukálta, szintén reverzibilis neurológiai tüneteket is leírtak, melyek között tremor, myoclonusok, zavartság, irritabilitás, letargia, hallucinációk, extrapyramidalis tünetek, dysarthria fordulhatnak elô, szinte csak olyan esetekben, ahol extrém magas (25 m g/ml feletti) plazmakoncentráció áll fenn.
Az aciklovir elônye, hogy nincs kimutatott csontvelô, illetve magzatot károsító hatása. Bár külön ilyen céllal várandós anyákban klinikai vizsgálatokat természetesen nem végeztek, a szer forgalomba kerülése óta számos adat van arra, hogy terhességben is biztonsággal alkalmazható.
A kórházban, iv. aciklovir kezelést kapó betegek esetében fontos ismerni a potenciálisan fellépô gyógyszerkölcsönhatásokat is. A probenecid az aciklovir renális kiválasztását gátolva a plazmakoncentrációt növeli. Hasonló hatásra lehet elvben számítani minden olyan szernél, mely alkalosis irányába változtatja meg a plazma vegyhatását. A penicillinek, cefalosporinok mellett egyes kemoterápiás szerek, különösen a methotrexát kiemelése fontos, mivel aciklovirrel együttadva a citosztatikum toxicitását a vártnál alacsonyabb dózistartományban is kiválthatja.
Az aciklovir életkoronként és kórokozónként eltérô dózisban adagolandó. Ép immunitású egyének enyhe, vagy átlagos lefolyású HSV, illetve VZV fertôzéseiben lehet a javasoltnál kisebb dózisokkal is kezelni, ám sérült immunrendszerűek kezelésekor célszerű az adagolást precízen betartani (lásd 2. és 3. táblázat).
Aciklovir kezelés egyes klinikai képekben
Herpes simplex vírusfertôzések
A herpeszvírus-fertôzések a jellegzetes bôrjelenségek alapján jól felismerhetôek, diagnosztikus nehézséget csak a bôrjelenség nélkül (is) zajló formák, pl. a központi idegrendszert érintô encephalitis, vagy a sérült immunitásúakban kialakuló fertôzések jelenthetnek. A diagnosztikában a PCR, a különbözô antigén kimutatási módszerek mellett leggyakrabban ma is a specifikus ellenanyagok vizsgálatát használják.
- Keratoconjunctivitis herpetica. Helyi kezelésre 5% töménységű szemkenôcs a szemhéjakra, szemcseppként pedig trifluorouridin javasolható. A lokális kezelést per os aciklovir készítménnyel ki lehet egészíteni.
- Ajakherpesz. A már kialakult hólyagokra a lokális kezelés nem hoz látványos eredményt, azonban a prodromában (bizsergô érzés az ajkakon) kezdett alkalmazással a vezikulák kialakulása elkerülhetô. Naponta 4-5x, pár napon át folytatott helyi kezeléstôl várható csak ilyen eredmény. Egyes, gyakran kiújuló (több mint hat epizód/év) esetekben orális szupresszív terápia is szóba jöhet, melynek indikálásában infektológus véleményét célszerű figyelembe venni. (Kivizsgálásnak kell megelôznie a tartós szuppresszív kezelés beállítását, melynek során tisztázni kell, nem áll-e fenn valamilyen immundefektus, krónikus betegség, hiányállapot, stb.).
- Genitális herpesz. Mind a primer, mind a reaktiválódó kórformájú genitális herpesz a csecsemô és gyermekkorban igen ritka, de elôfordulhat. Kezelésében elsôként az orális készítmények javasolhatók az életkornak megfelelô dózisban.
- Gingivostomatitis herpetica. A csecsemô-kisdedkor betegsége, a HSV fertôzés elsô manifesztációjaként lehet igen kiterjedt, fájdalmas, akár táplálási nehézséget is jelenthet. Az ajkakon, a gingiván, a szájnyálkahártyán megjelenô, nedvedzô vezikula csoportok lokális kezelése különbözô fertôtlenítô oldatokkal igen fájdalmas és célszerűtlen. Aciklovir tartalmú szuszpenzió a fertôzés korai stádiumában a tünetek gyors enyhülését hozza, a késôbbi stádiumban kezdett antivirális kezelés kevésbé ad látványos terápiás hatást.
- HSV encephalitis. Aciklovir kezelés a fertôzés minél korábbi stádiumában kezdve mind a halálozást, mind a maradandó károsodások elôfordulását igazoltan csökkenti. Miután a virális encephalitisek korai stádiumában általában nem mindig egyértelműen igazolható, vagy elvethetô a HSV etiológia, elfogadható gyakorlat az ilyen betegeket mindaddig aciklovirrel kezelni, amíg encephalitisük etiológiájában a HSV etiológia ki nem zárható. Nincs konszenzus az aciklovir kezelés tartamában, valószínűnek látszik, hogy a relapszusok elkerülése érdekében a hosszabb (14-21 napos) kezelés a biztonságosabb.
- Neonatalis HSV fertôzések. Újszülöttekben is elôfordul mind a lokális, mind a generalizált, mind a központi idegrendszeri HSV fertôzés. Utóbbi kóreredetében az anyai genitális herpesz fertôzés igazolása az etiológiát megerôsítheti. Az utóbbi két esetben mindenképpen parenterális aciklovir kezelés, az elsô esetben per os terápia javasolható minimálisan 14 napon át.
Varicella-zoster vírus fertôzések
A varicella jellegzetes klinikai képe alapján könnyen felismerhetô, diagnosztikus nehézséget szinte kizárólag a sérült immunitásúak fertôzései jelentenek. A zostert gyermekkorban neuralgia igen ritkán kíséri.
- Bárányhimlô. Ép immunitású gyermekek enyhe-közepes súlyosságú varicellájának aciklovir kezelése vitatott kérdés, mivel az antivirális kezelés akkor a leghatékonyabb, ha a fertôzés korai szakában kezdôdhet, ám ilyenkor még ritkán lehet a lefolyás milyenségére következtetni. Kétségtelen tény azonban az, hogy még az enyhe esetek lefolyását is rövidítheti a korai szakban kezdett aciklovir terápia, ugyanakkor a kialakuló immunitást nem befolyásolja. Nincs azonban vita azon, hogy érdemes aciklovir kezelést kezdeni minden, atípusos lefolyásúnak mutatkozó esetben. Egy családon belül gyakori eset az, hogy az elsô gyermek varicellája enyhe, a következô testvéré már súlyosabb lefolyású, míg a harmadik, esetleg többedik esetben igen sűrűn elhelyezkedô, renyhén pörkösödô eruptiokkal járó, nehezen gyógyuló fertôzést látni. Atípusos lefolyásra utalhat a renyhe pörkösödési tendencia, a haemorrhagiás jelleg és az elhúzódó lefolyás is. Tinédzser korúak fertôzése gyakrabban súlyosabb lefolyású, különösen akkor, ha az érintett dohányzik, iv. kábítószer élvezô vagy alkoholista. Immunszuppresszív kezelés az atípusos, esetenként a progresszív fertôzés kockázatát rejti, ennél fogva mindenképpen aciklovirrel kezelendô. Ép immunitású gyermek varicellájára a harmadik-negyedik napon polymorph eruptiók (macula, papula, vezikula, pusztula, kezdôdô pörkképzôdés) jellemzô, ha ezt nem látni, aciklovir kezelést célszerű adni és az atípusos lefolyás okát a késôbbiekben érdemes tisztázni. Az atípusos, progresszív fertôzés gyanúját keltô esetekben a mellkas radiológiai vizsgálata indokolt, mivel a nem alveoláris szinten zajló varicella pneumonitis hamarabb ad radiológiai, mint klinikai jelet. Ha a mellkas röntgenkép VZV pneumonitisre utal, mindenképpen hospitalizáció és parenterális aciklovir kezelés javasolt minimálisan 7 napig. A kezelés abbahagyásához vagy a döntôen celluláris immunválasz humorális markereként megjelenô specifikus ellenanyagokat kell vizsgálni, vagy ha erre nincs lehetôség, a vérképben az abszolút lymphocytaszámnak kell elérni a minimum 1,0G/l-t3.
- A varicella neurológiai komplikációi közül a leggyakoribb, a cerebellitis nem indikációja az aciklovir kezelésnek, míg a lényegesen ritkább encephalitis igen.
- Herpes zoster. A felnôttekkel ellentétben a zoster csecsemôkben és gyermekekben nem jár sem prae- sem postherpetikus neuralgiával. Csecsemô zosterének hátterében az édesanya terhessége alatt lezajlott varicella a leggyakoribb magyarázat. A kicsik zostere többnyire enyhe lefolyású, spontán is gyorsan gyógyuló, per os vagy parenterális kezelés igen ritkán jön szóba, lokális kezelés pedig nem javasolható, csak a bakteriális szuperinfekció kockázatát növeli. Mutathat a zoster generalizálódási tendenciát, amikor is párhuzamosan varicellára jellemzô soliter eruptiók és zoster látható, ám gyermekekben ez is jó indulatú, spontán gyógyuló kórforma, melynek antivirális kezelésére csak kivételesen van szükség. Magyarázata lehet a nagyon enyhe lefolyású, esetleg éppen emiatt észre sem vett varicellát követô zoster, melynek „áttöréses" (breakthrough) megnyilvánulása a generalizált infekció.
- Hunt (Ramsey) szindróma. A dobhártyán megfigyelhetô apró vezikulák (myringitis bullosa) és az azonos oldali arcideg parezisének jelei alkotják – a betegség korai stádiumában kezdett aciklovir kezeléssel a gyógyulás lényegesen rövidebb idô alatt várható.
Sérült immunitásúak HSV illetve VZV fertôzése
Sérült immunitásúakban (immunkompromittáltakban) mind a HSV, mind a VZV fertôzés progresszív formát ölthet, melynek halálozása antivirális kezelés nélkül elérheti a 20-80%-ot is. Az atípusos lefolyás a progresszívtôl abban különbözik, hogy elôbbi sokszor okoz diagnosztikus nehézséget vagy éppen szokatlanul elhúzódó lefolyást, míg utóbbi potenciálisan életveszélyes, az egymást követô, gáttalan virémiás fázisoknak köszönhetôen viscerális manifesztációkkal, vérzéses szövôdményekkel. Pneumonitis, hepatitis, intestinalis varicella a leggyakoribb komplikáció, és az ebben a stádiumban kezdett antivirális kezelés effektusa is igen kétséges. Éppen ezért fontos kiemelni, hogy minden esetben érdemes a herpesz vagy varicella-zoster elsô jeleitôl fogva antivirális kezelést adni minden sérült immunitású egyénnek. Ha a klinikai állapot és a lefolyás ezt lehetôvé teszi, hatékony és elfogadott a per os kezelés is, ám a viscerális szóródás elsô jelétôl fogva a parenterális aciklovir kezelés indokolt. A kezelés tartama ilyen esetekben hosszabb, igazodnia kell az immunválasz kialakulásához, melyet a perifériás fehérvérkép (normális abszolút lymphocytaszám) és a savóban megjelenô specifikus ellenanyagok jeleznek.
Guanozin analóg (9-/1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl guanin), melyet a CMV fertôzés kezelésére regisztráltak. A ganciklovir intracellulárisan alakul át a CMV szintézis gátló aktív molekulává, a ganciklovir trifoszfáttá. Gátló hatása egyrészt a virális DNS polymeráz enzim kompetitív gátlása, másrészt a virális DNS láncba való beépülés útján valósul meg. HSV és VZV esetén a timidin kináz enzim végzi az acikolvirhez hasonlóan az elsô foszforilációt, az EBV és CMV fertôzésben a vírusok indukálta celluláris enzimek teszik ugyanezt. A vírussal fertôzött sejtekben a ganciklovir trifoszfát koncentráció mintegy 10-szerese a nem fertôzött sejtekének, tehát hatása szelektív. Virostatikum, az adagolás felfüggesztésével az antivirális hatás is megszűnik.
Az aciklovirhoz hasonló mechanizmussal fejlôdik ki rezisztencia ganciklovir expozíciót követôen is, melyben mind a csökkent foszforiláció, mind a DNS polimeráz enzim mutációja szerepet játszhat. A rezisztencia kialakulására a kezelés mellett is perzisztáló CMV virémiából és a kezelt beteg klinikailag progresszív CMV fertôzésébôl lehet következtetni. (Ez esetekben foscarnet kezelés eredményes lehet.)
Rosszul felszívódó szer, a szájon át adott dózis mindössze 2,6-9%-a hasznosul, ezért nagy adagok (felnôttnek 3000 mg/nap) beadására van szükség a hatékonynak talált 0,5-1,0 m g/ml plazmaszint eléréséhez. Intravénás alkalmazáskor 2,5-5 mg/kg dózis hatékony plazmakoncentrációkat eredményez. Megfelelôen jó megoszlású, és kiürülése a többi guanozin módosulattal egyezôen a vesén át valósul meg, és a veseműködés épségének függvénye.
Alkalmazásának fô gátja a csontvelôműködésre gyakorolt, ún. myelotoxikus hatása, mely gyakoribb parenterális adagoláskor, mint per os kezelésben. Leggyakrabban reverzibilis neutropeniát figyeltek meg (25-40%!), mely a szer adásának felfüggesztését követôen, vagy citokin kezelés (GCSF, GM-CSF) hatására megszűnik. Thrombocytopeniára a kezeltek 20%-ában lehet számítani. Gasztrointesztinális mellékhatások és mucositis is elôfordulhatnak, fôleg HIV fertôzés elôrehaladott stádiumában lévôk kezelése során. Májenzim emelkedést, ritkán zavartságot, konvulziókat, a veseműködés zavarait, csökkent spermaképzést és kiütéseket is megfigyeltek.
Myelotoxikus hatása fokozottan érvényesülhet egyéb myelotoxikus, illetve neutropeniát kiváltó szerekkel, pl. methotrexattal, TMP/SMX-el együtt adva. Probenecid a vesetoxicitás kockázatát növeli, imipenem-cilastain pedig a konvulziók gyakoriságát.
Orális adagolás a kisgyermekeknek adható készítmény híján jelenleg alig jöhet szóba. Az intravénás dózisokra a veseműködés épségének függvényében javasolható adagokat a 4. táblázat ismerteti.
A CMV fertôzés napjainkban egyike a leggyakrabban elôforduló congenitalis vírusfertôzéseknek. Az anyai primer vagy rekurráló CMV fertôzés során jöhet létre a magzat infekciója. A CMV intracelluláris kórokozó, vérkészítmények útján, szervátültetéssel is átvihetô. A diagnosztikában leggyakrabban az antigénkimutatás (immeadiate early, early antigén) és a specifikus ellenanyagok meghatározása, illetve újszülöttekben a vizeletbôl való víruskimutatás terjedt el. Van lehetôség a víruscopia/sejt szám meghatározásra is, mely vizsgálatot a szervtranszplantáltak reaktiválódó CMV fertôzésének vizsgálatában használják elsôsorban4.
A CMV fertôzött újszülöttek mindössze 10%-a mutat klinikai tüneteket, melyek azonban igen tarka képet mutathatnak és eltérô súlyosságú betegséggel járhatnak. Legrosszabb prognózissal az idegrendszert érintô képek járnak. A congenitális kórképek kezelésében a ganciklovir hatékonyságát még klinikai vizsgálatokkal igyekeznek igazolni, az eddigi eredmények nem meggyôzôek.
CMV pneumonitisben a ganciklovir kezelést intravénás immunglobulin (IVIG) kezeléssel javasolják kiegészíteni.
A mononucleosis syndroma klinikai tünet együttesét mutató kép antivirális kezelése az esetek legnagyobb részében felesleges.
A CMV retinitist, mely intravénás kábítószer-élvezôket és HIV fertôzötteket érint leggyakrabban – ganciklovirrel, ennek alternatívájaként foscarnettel lehet kezelni.
A foscarnet (trisodium phosphonoformate) pirofoszfát analóg, melyet egyes herpeszvírus fertôzések alternatív kezelési lehetôségeként fôleg aciklovir rezisztencia esetén alkalmaznak. A virális DNS polimeráz enzim reverzibilis gátlásával akadályozza meg a DNS lánc épülését. Az elôbbi szerektôl eltérôen az aktív molekula létrejöttéhez nincs szükség intracelluláris foszforilációra. Noncompetitiv HIV reverz transkriptáz gátló szer, mely virostatikus hatását legelônyösebben CMV fertôzésben fejti ki.
A rezisztencia kialakulásának mechanizmusát nem ismerjük, valószínűleg a DNS polimeráz gének mutációján alapul. A guanozin analógoknak ellenálló vírusok foscarnetre érzékenyek maradhatnak.
Igen rossz felszívódása miatt csak parenterálisan – ebbôl adódóan fekvôbeteg intézményben – alkalmazható. Testfolyadékokban jól eloszlik, a vesén át ürül ki a glomeruláris filtráció és a tubuláris secretio útján, hemodialízissel eltávolítható.
Megfelelôen hidrált betegben kevésbé kell renális mellékhatásra számítani, így a szer adása elôtt ajánlott a praehidrálás fiziológiás sóoldattal. Egyéb nephrotoxikus szerrel együtt adva a gondos hidrálás még nagyobb jelentôségű, mert a mellékhatások összeadódására lehet egyébként számítani. Csökkenti az ionizált Ca koncentrációt, különösen pentamidinnel együtt alkalmazva. Neurotoxikus szer, convulsiokat megfigyeltek. Anaemia és granulocytopenia elôfordul, de myelotoxikus hatása a gancikloviré alatti.
Pentamidinnel együtt adva súlyos hypocalcaemia léphet fel. Aminoglycosidokkal, amphotericin B-vel lehetôleg ne kombináljuk. Ajánlott dózisa ép veseműködés esetén 40-60 mg/ttkg 8 óránként.
Amantadin, Rimantadin
Az influenza A (és nem B) vírusfertôzés megelôzésére és kezelésére alkalmazott két „klasszikus" antivirális szer az amantadin-hidroklorid és a rimantadin-hidroklorid, mely két vegyület kémiailag szoros rokonságban áll egymással.
Az influenza vírus szaporodását szelektíven gátolja mindkét vegyület a vírusreplikáció korai szakában, az „uncoating" fázisban, a vírus M2 membránproteinjének ioncsatornáját blokkolva, azonban ennek pontos módja máig nem tisztázott.
Mindkét készítmény alkalmazásának fô gátja az, hogy a szerekkel szemben rezisztencia még egy adott kezelési ciklus alatt is kialakulhat. Keresztrezisztencia jellemzô, azaz amantadin rezisztencia egyúttal a rimantadinnal szembeni rezisztencia kialakulását is maga után vonja, ám ennek nincs a virulencia szempontjából jelentôsége.
A két vegyület farmakológiájában a hasonló hatás ellenére jelentôs eltérések vannak. Mindkettô jól felszívódó szer, ám az amantadin döntôen (90% felett) a vesén át (glomeruláris filtráció és tubuláris secretio útján) változatlan formában kiürülô gyógyszer, míg a beadott rimantadin mennyiségének mintegy 75%-a a májban metabolizálódik, és a metabolitok ürülnek a késôbbiekben a vesén át. Hemodialízis csak minimális mértékben képes az amantadin/rimantadin clearance befolyásolására.
A rimantadin kísérleti körülmények között is, in vivo is jobban tolerálható, kevesebb mellékhatást mutató szer az amantadinnál, melynek magyarázata feltehetôen az eltérô farmakológiai profilban rejlik. A megfigyelt mellékhatások fôleg a központi idegrendszert érintik, zavart állapot, álmatlanság, depresszió, a mentális funkciók (koncentráló képesség) gyors romlása a leggyakrabban említettek. Elôfordulhatnak ritkábban gasztrointesztinális mellékhatások is. Mindezen hatások átmenetiek és a kezelés felfüggesztését követôen gyorsan megszűnnek. Magas plazmakoncentrációkat fôleg beszűkült veseműködés kapcsán idôs emberekben észleltek, ilyenkor a központi idegrendszeri mellékhatások is súlyosabb, ijesztôbb formában jelenhetnek meg (delírium, hallucinációk, görcsök).
Amantadin esetében egyéb, potenciálisan nephrotoxikus szerek a mellékhatások kialakulásának kockázatát növelhetik. A központi idegrendszerre ható szerek párhuzamos adagolásánál a beteg gondos megfigyelése fontos, mert az alkalmazott dózis csökkentésével a mellékhatások is eltűnhetnek. Antihisztaminok és anticholinerg szerek szintén elôsegíthetik az idegrendszeri mellékhatások kialakulását.
Rimantadin kezeléssel kapcsolatban hasonló megfigyelés nincs.
Adagolás
Egy évesnél fiatalabbak kezelésére vonatkozóan nincsenek megbízható adatok.
Amantadin: az ajánlott dózis 1-9 év közöttiek 4,4-8,8 mg/kg/nap, maximum 150 mg/nap összdózisban, azzal a megszorítással, hogy a 40 kg-nál kisebb súlyúaknál célszerűbb az 5 mg/kg/nap dózist javasolni.
Rimantadin: Egy és kilenc éves korúak 5 mg/kg/nap adaggal, tíz éven felüliek 200 mg/nap adaggal kezelhetôk a felnôttekhez hasonlóan, (illetve a 40 kg-nál kisebb testsúlyúak életkortól függetlenül 5 mg/kg-ot kaphatnak) úgy, hogy a napi dózist két-három részre lehet elosztani.
Mindkét szert illetôen a vesefunkciók csökkent volta az alkalmazott dózisok csökkentését indokolja.
Az amantadine/rimantadine kezelés indikációi
Egészséges felnôttek mintegy 70-90%-ában képes az influenza A fertôzést profilaktikusan adagolva megelôzni. A profilaktikus kezelés a subklinikus fertôzéseket ugyanakkor nem képes megakadályozni, ily módon a profilaxis során aktív védettség is kialakulhat az adott antigénszerkezetű vírussal szemben. A profilaktikus kezelés egyik szerrel sem teszi az influenza elleni védekezésben az aktív immunizációt feleslegessé, idôsek és rizikócsoportba sorolható bármely korúak védôoltása tehát továbbra is lényeges. A kemoprofilaxis elsôsorban a valamilyen okból nem immunizálhatók számára ajánlott. Zárt közösségekben azonban – Egyesült Államokból származó tapasztalatok alapján – a profilaxistól akkor várható eredmény, ha az ott élôk mindegyike kap kezelést a vakcinációs státusztól függetlenül.
Az influenza kezelésére e szereket az elsô tünetek megjelenésétôl számított 48 órán belül kell sor kerüljön, mert így adva csökkenti a fertôzés lefolyásának súlyosságát és idôtartamát. Magyarországon nem terjedt el a gyermekkorúak influenza A elleni sem profilaktikus, sem terápiás kezelése, melynek fô oka valószínűleg az, hogy évek hosszú során át nem volt a korosztályt érintôen súlyosnak megítélhetô influenzajárvány.
Neuraminidáz gátlók: zanamivir, oseltamivir
A zanamivir (5-acetylamino-2,6-anhydro-4-guanido-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enoic sav) új, az influenza A és B virális neuronaminidáz kristályszerkezetének komputeres analízisével kifejlesztett antivirális szer. Az oseltamivir szájon át adható elôalakja (prodrugja) a GS4071 vegyületnek. Mindkét vegyület szelektíven és hatékonyan gátolja a virális neuronaminidáz enzimet, aminek következtében az újonnan képzôdô influenza vírusok nem képesek a fertôzött sejtekbôl kilépni és újabb sejteket megfertôzni. A korábbi influenza ellenes szerekkel ellentétben mind az influenza A, mind a B replikációját akadályozzák. A hatásmechanizmusból még az az elôny is adódik, hogy hatásuk független az influenza vírus antigénszerkezetétôl, tehát „shift" (új variáns váratlan fellépte) esetén is hatékonyak5.
A neuraminidáz gátlók elôdjeikkel összevetve igen új gyógyszerek, az eddigi klinikai tapasztalatok szerint sem in vitro, sem in vivo nem figyelték meg az influenza vírusok érzékenységének csökkenését.
A zanamivir inhalálva igen jól eljut a kívánt helyre, a légutakban oda, ahová maga az influenza vírus is. (Pozitron emissziós topographiás (PET) vizsgálatok igazolták az izotóppal jelzett gyógyszerrészecskék útját a légutakban). A továbbiakban igen kevés mennyiség kerül a vérplazmába és ürül ki változatlan formában a vizelettel. Az oseltamivir per os adva szívódik fel és jut el a légúti hámsejtekhez.
A zanamivir jól tolerálható, gyógyszerformáját tekintve is újdonságnak számító, inhalációs készítmény, az igen ritka toxikus hatások is ennek megfelelôek lehetnek. A meglévô légúti panaszok váratlan rosszabbodását, bronchitist, sinusitist figyeltek meg leggyakrabban, különösen asthma bronchiale alapbetegségűekben, akik egy kis hányadában asztmás roham is elôfordult. Ritkán láttak még fejfájást, hányingert, hányást, hasmenést is.
Az oseltamivir eltérô farmakokinetikájának köszönhetôen nem vált ki hasonló mellékhatást.
Adagolás
Az influenzafertôzés minél korábbi, de az elsô tünetektôl számított legfeljebb két napon belül kezdett neuraminidáz gátló kezeléstôl várható csak eredmény, melynek hatékonyságát egyebekben egészséges felnôttekben végzett vizsgálatokban úgy ítélik meg, hogy kb. 30%-kal rövidíti az influenza lefolyását.
Naponta két alkalommal ajánlott a speciálisan kiképzett eszközbôl (dischaler) a zanamivirt beszippantani. Ezúton alkalmanként 10 mg zanamivir aerosol jut a légutakba. A gyógyszer gyermekkori alkalmazását bizonyos életkor alatt éppen maga a gyógyszerforma akadályozhatja. Magyarországon jelenleg 12 éven aluliak még nem kaphatják. Az oseltamivir gyermekeknek ajánlott adagja naponta 2x <40>
A neuraminidáz inhibitorok indikációi
Mindkét szert influenzafertôzésben mind profilaxisra, mind terápiára egyaránt lehet alkalmazni. A profilaktikus adagolás influenzajárvány idején elsôsorban olyan magas kockázatú egyének esetén jön szóba, akik influenza elleni aktív immunizációja valamilyen okból ellenjavallt, vagy az aktuális influenza szezonban olyan új influenza vírus variáns jelenik meg, amelyet a vakcina nem tartalmaz.
Terápiára pedig az influenza korai szakában (az elsô 48 órán belül!) akár széles körben is lehet alkalmazni, ám ennek igazán nagy jelentôsége akkor lesz, ha váratlanul új, a vakcinában nem reprezentált törzs válik influenza világjárvány okozójává.
Egyéb, a gyermekgyógyászatban még nem, vagy csak speciális esetekben használt antivirális szerek
Lamivudine
Deoxycytidine analóg, mely a HBV replikáció szelektív gátlására képes. Krónikus HBV fertôzésben az egyik második vonalbeli szer. Elônye az igen jó hatékonyság, az orális alkalmazás és a kevés mellékhatás, hátránya viszont az, hogy a hatás a kezelés felfüggesztésével nem tartós, a relapszusok száma jelentôs, továbbá a kezelés költséges.
Pleconaryl
Enterovírusok szaporodását gátló szerként fôleg az idegrendszeri fertôzésekben és az újszülöttkori endo-myocarditisek kezelésében juthat számára szerep a jövôben.
Interferon készítmények
A különbözô interferon készítmények önmagukban ritkán, más antivirális szerekkel kombinálva mind a krónikus HBV, mind a krónikus HCV fertôzés kezelésében szerepet játszhatnak. A pegilált készítmények hatékonysága a felnôttekben végzett vizsgálatok szerint a „hagyományos" interferonokét meghaladó. Tumornövekedést gátló hatásukról, illetve infekciók megelôzésében és kezelésében kísérleti eredményekrôl lehet olvasni, gyermekgyógyászati alkalmazásuk még nem aktualitás.
Irodalomjegyzék:
- De Cleriq, E. : Comparative efficacy of antiherpes drugs against different strains of herpes simplex virus. J Infect Dis 141:563, 1980.
- Crumpacker, C.S.: Resistance to antiviral drugs of herpes simplex virus isolated from a patient treated with acyclovir. N Eng J Med 306:343, 1982.
- Mészner, Zs.: Oral acyclovir to prevent dissemination of varicella in immunocompromised children. J Infect Dis 26:9, 1993.
- Betts, RF, Chapman SW nad Penn RL.: in Reese and Betts’ A Practical Approach to Infectious Diseases, Lippincott Williams C Wilkins, 2003, pp 688-690.
5. Betts, RF, Chapman SW nad Penn RL.: Influenza. in Reese and Betts’ A Practical Approach to Infectious Diseases, Lippincott Williams C Wilkins, 2003, pp 279-281.
Táblázatok
- Táblázat Aciklovir dozírozás csökkent veseműködés esetén*
szokásos dózis
becsült
kreatinin clearance
(ml/min)
dózisváltoztatás
dózis (mg)
két dózis közti
intervallum (óra)
per os adagolás:
200 mg q4h
400 mg q12h
800 mg q4h
> 10
0-10
> 10
0-10
> 25
11-25
0-10
200
200
400
200
800
800
800
q4h 5x/nap
q12
q12h
q12h
q4h 5x/nap
q8h
q12h
intravénás adagolás:
> 50
25-50
10-25
0-10
q8h
q12h
q24h
q24h
* Physicians Desk Reference (49. kiadás) Montvale, NJ:Medical economics, 1995. 829.,833.o.
2. Táblázat Aciklovir ajánlott dózisai az egyes kórformákban (HSV)*
genitalis herpes (primer)
per os 5x200 mg/nap, vagy 3x400 mg/nap
7-10 napig
intravénás 5 mg/kg q8h
x 5 nap
megjegyzés az enyhe tünetekkel és kevés eruptioval járó eseteket általában nem kezelik
genitális herpes (rekurráló)
5x200 mg/nap, vagy 3x400 mg/nap 5 napig - prodromában, vagy az infekció elsô jeleinél kezdve genitális herpes (profilaxis)
2-5x200mg/nap vagy 400 mg bid csak ł 6 epizód/év esetén indokolt igazoltan hatékony és biztonságos akár 6 éven át is
terhességben ellenjavallt
encephalitis
10 mg/kg , ill. 500 mg/m2 q8h 14-21 nap
Progresszív, mucocutan
5x200-400mg 7-14 napig
5-10 mg/kg , ill. 500 mg/m2 q8h 7-14 nap
magas kockázatú betegek profilaxisa
3-5x200 mg/nap vagy 400 mg bid
5 mg/kg q8h csontvelô és egyéb szervátültetést követôen; seropozitívokat transzplantációt követôen 1-3 hónapig kezelik neonatalis keratoconjunctivitis
10 mg/kg q8h 10-21 nap Aciklovir rezisztens törzs
Foscarnet
40 mg/kg q8h * Adapted from Medical Letter . Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett. Drugs Ther. 36:30-31, 1994.
3. Táblázat Aciklovir ajánlott dózisai az egyes kórformákban (VZV)*
bárányhimlô
per os 5x20 mg/kg/nap
5x800 mg/nap,
7-10 napig
intravénás 500mg/ m2 q8h
x 5-7 nap
megjegyzés A kiütések megjelenésétôl számított 24 órán belül kezdett terápia bizonyítottan hatékony
neonatalis varicella
10 mg/kg q8h 7-10 nap
Aciklovir rezisztens törzs
Foscarnet
40 mg/kg q8h * Adapted from Medical Letter . Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett. Drugs Ther. 36:30-31, 1994.
4.táblázat A ganciklovir kezelés dózisai a veseműködés épségének függvényében*
Kreatinin clearance
(ml/min)
intravénás gancikolvir dózis (mg/kg)
két dózis beadása közötti idô (óra)
orális dózisok/nap
(felnôttek)
ł 70
5
12
3x1g v. 6x0,5g
50-69
2,5
12
1x1,5g v.3x0,5g
25-49
2,5
24
1x1,0g v. 2x0,5g
10-24
1,25
24
1x0,5g
< 10
1,25
3/hét dialízis után
3x0,5 g/hét dialízis után
*Data from Physicians’ Desk Reference (50th ed.) Montvale, NJ: Medical Economics, 1996.P.2109.
5. táblázat Foscarnet kezelés javasolt dózisai kóros veseműködés esetén*
kreatinin clearance
(ml/min)
60 mg/kg/8h dózisnak megfelelô dózis/8h (indukció)
90/mg/kg/24h dózisnak megfelelô dózis/24h (fenntartó) 120 mg/kg/24h dózisnak megfelelô dózis/24h (fenntartó) ł 1,6
60
90
120
1,5
57
1,4
53
1,3
49
78
104
1,2
46
1,1
42
75
100
1,0
39
0,9
35
71
94
0,8
32
0,7
28
63
84
0,6
25
0,5
21
57
76
0,4
18
*
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése