A BCG védôoltás szerepe a humán tbc specifikus profilaxisában

Dr. Lontai Imre, Dr. Nyerges Gáborné
Johan Béla Epidemiológiai Központ

Abstract

Napjainkban a világ populációjának kb. 1/3-a fertôzött tuberculosissal, közülük mintegy 8 millió manifeszt tbc-s beteg: évenként 3 millió beteg hal meg tbc miatt, köztük a gyermekek száma 300 000-re becsülhetô. A tuberculosis bacillus bármelyik ismert humán patogénnél több életet követel. Ezek az adatok azért is megdöbbentôek, mert a tbc gyógyítására hatékony gyógyszerek állnak rendelkezésre, jól begyakorolt eljárások vannak a tbc-s betegek felkutatására s gyógyszeres kezelésére, megakadályozva ezekkel a fertôzés terjedését is, végül a betegség prevenciójára szolgáló BCG oltást a leginkább veszélyeztetett országokban, az EPI keretében, minden más védôoltásnál nagyobb számban alkalmazzák.

Bevezetés
A tbc elsôsorban a fejlôdô országokat sújtja, ezek lakói között van a betegek 80%-a. Az iparilag és egészségügyileg fejlett országokban a következetesen végrehajtott anti-tbc kampánynak köszönhetôen, a tbc a 80-as évek közepéig jóval kisebb problémát jelentett, mára azonban ismét reális veszéllyé lépett elô. Ez idôtôl kezdve ugyanis a tbc-s betegek száma ezekben az országokban is megnövekedett, részint a fertôzô menekültek, vendégmunkások és családtagjaik miatt, de nem hanyagolható el az AIDS betegek szerepe sem. Az AIDS betegek különösen nagy veszélyforrások, mivel az ô fertôzôdésüket gyakorlatilag mindig megbetegedés követi; súlyos legnagyobbrészt tüdôfolyamatuk miatt szinte kivétel nélkül ürítik is a Koch bacillust, amely ráadásul a jól bevált antituberculotikumokkal szemben rezisztens. A multirezisztens törzsek ürítése miatt ezek a betegek érthetô módon, különösen veszélyes fertôzôforrások, a HIV + TBC-t ezért nevezik "ördögi páros"-nak. Megjegyzendô, hogy multi-drog rezisztens törzsek HIV negatívokból is ürülnek, ti. akkor, ha a hosszú ideig tartó kezelésük során nem megfelelô az együttműködésük (compliance) a gyógyszerszedésben.

TBC elleni védôoltásra egyedül a BCG vakcina áll rendelkezésre. A vakcinát Calmette és Guérin a Lillé-i Pasteur Intézetben 1906-20 között alakította ki úgy, hogy egy virulens bovin típusú tuberculosis törzset folyamatosan táptalajról-táptalajra oltott. BCG-nek elnevezett vakcina bekerült az oltóanyagok családjába. Fontos tulajdonsága, hogy _ noha a BCG törzs betegséget nem okoz _ megtartott valamennyit az eredeti virulenciájából (maradék virulencia), ami lehetôvé teszi a minden élô vakcina hatásossága feltételének teljesülését, hogy ti. betegség okozása nélkül, de szaporodik az oltott szervezetében.

Ahhoz, hogy az oltóanyag-ellátást folyamatosan biztosítsák, az elôállítók az eredeti BCG-t lehetôségeiknek megfelelô módszerekkel tovább passzálták, így alakultak ki az ún. altörzsek, amelyek több-kevesebb tulajdonságban az eredetitôl eltértek. Szerencsére embert megbetegítô sajátságuk nem tért vissza, de maradék virulenciájuk mértéke az eredeti BCG-hez mérten különbözô mértékben csökkent. A változás oltottakban is megnyilvánul: egyes BCG vakcinák az újszülöttkorban oltottakban gyakrabban okozzák a regionális nyirokcsomók beolvadó gyulladását (szuppuráló lymphadenitis), mint más altörzs-vakcinák.

Olyan altörzsekrôl is tudunk, amelyek különösen az oltás utáni tuberculin allergia erôssége tekintetében különböznek. A BCG vakcina védôhatását feltételezhetôen a celluláris immunitás _ és nem kimutatható ellenanyagválasz indukálása _ révén fejti ki. Állatkísérletekben igazolták ugyanis, hogy a védettség sejtesen átvihetô, míg szérummal nem. A BCG-n kívül nincs még egy olyan vakcina, amelynek fertôzô betegséget megelôzô hasznát az oltottak és oltatlanok közötti különbség megállapításával olyan hatalmas tömegeken és olyan hosszú idôtartamú megfigyelésekben vizsgálták, mint éppen a BCG vakcináét. A BCG vakcina hatásosságának értékelése során igen nagy gondot jelent, hogy _ a vakcinák döntô többségétôl eltérôen-a BCG vakcinák hatásosságának mérésére megfelelô laboratóriumi vizsgálati módszer nem áll rendelkezésünkre, ezért a megállapításokat a területi észlelések alapján kell megtenni. A konklúziót illetôen a megállapítások siralmasan eltérôk voltak. Angliában pl. iskolás gyermekek bevonásával végzett vizsgálatban a BCG a megbetegedések 80%-át védte ki, a másik véglet a dél-indiai vizsgálatok, ahol semminemű védôhatást nem lehetett kimutatni. (táblázat) A többi területi vizsgálatban a vakcina védôértéke e két véglet között változott. Leginkább az az érv látszott elfogadhatónak, hogy az oltás haszna az atípusos mycobactériumokkal jelentôsen fertôzött területeken kicsi, ti. ott a hosszú megfigyelési idô alatt mind a vakcináltak, mind a kontrollok átvészelik az atípusos mycobactériumokkal való fertôzést, ami a BCG-hez hasonló, de természetes immunizálódást eredményez, viszont az eredményt a BCG oltás tovább már nem fokozza. A dél-indiai kudarc annál is fájdalmasabb volt, mivel két olyan altörzsbôl elôállított vakcinát használtak (Párizs és Koppenhága törzsek), amelyeknek a többi altörzshöz viszonyítva a legnagyobb volt a maradék virulenciája, azaz elvárható lett volna a kedvezô preventív hatás. E vizsgálatok adatainak ismételt revíziója ahhoz a nagyon is elfogadható magyarázathoz vezetett, hogy a gyermekek gyakorlatilag kimaradtak az értékelésbôl, mert a tbc-s megbetegedés kritériuma a Koch-pozitív megbetegedés volt, márpedig gyermekkorban igen ritka a Koch-pozitív tbc.

Bármi is okolható a BCG vizsgálatok eltérô eredményeiért, 2 következtetés levonása biztosan indokolt: a hatásosság területenként és a vizsgálat egyéb körülményeitôl függôen változik, és hogy az oltás valamelyes immunitást biztosan ad a tbc-vel szemben.

A döbbenetes eltérések miatt alig csodálható, hogy újabb tömeges területi vizsgálatra nincs jelentkezô, annál több a már megtörténtek adatainak biostatisztikusok bevonásával történô újraértékelése (metaanalízis). Az összes trialek adatainak ismételt vizsgálata ahhoz az egyértelmű konklúzióhoz vezetett, hogy a BCG biztosan védi az újszülött- és csecsemôkorban oltottakat a tbc két legsúlyosabb manifesztációja, a meningitis basilaris és a miliáris tuberculosis ellen. Ugyanakkor az oltástól epidemiológiai értelemben vett haszon nem várható, mert nem védi ki a felnôttek pulmonális tbc-jét, és semmilyen hatása nincs a Koch-pozitivitásra, vagyis a fertôzés terjedését nem gátolja meg.

Fentiekbôl következik, hogy a BCG-tôl eltérô védômechanizmussal rendelkezô vakcinára van szükség, olyanra, amely megakadályozza a - jobbára felnôttkori - Koch-pozitív eseteket, vagyis kiiktatja a fertôzô forrásokat. Ezt a célt akkor lehet realizálni, ha végiggondoljuk, hogy alakulnak ki a Koch-pozitív - más szóval nyílt - felnôttkori tüdôtuberculosis esetek.

A tbc-endémiás területek gyermekpopulációja javarészt tuberculin-pozitív, jelezve, hogy a gyermekek többsége fertôzôdik M. tuberculosissal. A gyermekkori infekció azonban, nem egészen jól ismert okokból, nem progrediál, hanem ún. nyugvó, alvó infekcióként perzisztál. A felnôttkori tüdô-tbc vagy az ilyen nyugvó infekció aktiválódásának _ ezt nevezzük endogén reinfekciónak -, vagy külvilágból származó, ún. exogen reinfekció következménye. Valószínű, hogy az endo- és az exogén eredetű tüdô-tbc esetek aránya a világ különbözô területein nem egyforma, ugyanakkor maga a tüdôfolyamat gyakorta olyan destrukcióval jár, amely megnyitja az utat a kórokozó számára, hogy a beteg köpetével másokat fertôzzön, azaz fertôzô forrásként működjék. Az ideális anti-tbc vakcinától elvárjuk, hogy megakadályozza a nyugvó tbc-s infekció kialakulását (s ezzel az endogén reinfekciót), s újszülöttkorban adva, egész életre szóló immunitást biztosítson a reinfekcióval szemben. Ha pedig egész életre nem immunizál _ épp úgy, mint más élô vakcinák sem -, akkor azt fiatal felnôttek újraoltásával lehessen megakadályozni. Olyan elképzelés is van, hogy olyan újraoltásra alkalmazott oltóanyaggal is be lehetne érni, amely a felnôttkori infekció következtében fellépô megbetegedést nem akadályozza meg teljesen, csak éppen mitigálja a folyamatot, s ezzel akadályozza meg a Koch-pozitívvá válást.

Azt ugyan nem lehet állítani, hogy a mintegy két évtizede újraélénkülô, új anti-tbc oltóanyagok kutatásai ezeket a szempontokat kifejezetten számításba vennék, netán emberek oltásával indokoltságukat visszaigazolnák, már csak azért sem, mert talán nincs is a világon olyan szponzor, aki egy újabb, tömeges területi vizsgálat megrendezését támogatná. A reális cél csak az lehet, hogy megtalálják a humán releváns, _ elsôsorban a celluláris immunitást vizsgáló _ laborteszteket, amelyekkel a különbözô készítmények hatékonyságuk szerint rangsorolhatók.

Milyen típusú új vakcinák kidolgozása van folyamatban?

A mintegy 20 vakcina-jelölt lényegében 4 csoportba sorolható:

1. Virulens M. tuberculosisból elôállított élô vakcinák. A kórokozó teljes genomjának felderítésére irányuló egyre intenzívebb kutatások már elvezettek azokhoz a génmanipulációs technikákhoz, amelyekkel a kórokozónak olyan variánsa állítható elô, amelybôl a pathogenitásért felelôs géneket eltávolították (delécióval, vagy„Knocking Out" technikával), de amelyek protektív immunválasz kiváltására alkalmasak. Ezek a kutatások állatkísérletes _ preklinikai _ stádiumban vannak.

2. A jelenleginél hatásosabb (élô) BCG vakcina elôállítása. Genetikai módszerekkel igazolták, hogy a virulens tbc-törzsek sorozatos táptalaj passzázsuk során nemcsak attenuálódnak, hanem a jól immunizáló vakcinához szükséges génjeik egy részét is elvesztik, s hogy ugyanez a folyamat zajlott le a BCG törzs kidolgozása esetében is. Ezeknek a kutatásoknak a célja az elvesztett gének pótlása virulens M. tuberculosisból izolált génszakaszokkal. Ma már számos publikáció foglalkozik az ún. ESAT-6 elnevezésű, igen hatásos immunogén proteint kódoló gén izolálásával, amely nagy valószínűséggel elveszett a jelenleg használt BCG kidolgozása során. Állatkísérletes fázisban van egy olyan BCG recombináns, amelynek genomjába sikerült ezt a gént visszavinni. Hasonló princípiumra támaszkodik különbözô citokineket kifejezô recombináns BCG törzsek elôállítása (pl. olyan recombinánsoké, amelyekbe az immun-T sejtek által szekretált IL-2, vagy gamma interferont kódoló géneket visznek be).

3. Nem-élô vakcinák. Ezek a virulens mycobactériumok által szekretált immunogén anyagokból elôállított alegység vakcinák lennének. A sok variáció közül egynek a kipróbálása már készen áll a humán I. fázisra. Sokat ígérô a már említett ESAT-6, valamint a „85. antigénkomplex" elnevezésű alegység vakcina-jelölt.

4. M. tuberculosis-(virulens)-ból elôállított nukleinsav (genetikai) vakcinához sok reményt fűznek, mert ettôl várható a legszélesebb spektrumú immunválasz kialakulása.

Ismét hangsúlyozni kell, hogy a számos vakcina-jelölt kivizsgálásához elôször meg kell teremteni az emberi hatékonyságot jól, de legalábbis többé-kevésbé elfogadhatóan tükrözô „in vitro", és lehetôleg releváns „in vivo" hatékonyság vizsgálatokat, s azok eredménye szerint kiválasztani a területi, tömegvizsgálatra leginkább érdemesnek látszó jelöltet.

Végezetül nézzünk körül napjaink„háza táján": a felsorolt megfontolások tükrében hogyan ítélhetô meg a magyarországi BCG-oltási rendszer, amely az újszülöttek primo-, és a tuberkulin negatív nagyobb gyermekek és fiatal felnôttek revakcinációjából áll.

- Az újszülöttkori BCG oltás indokoltságát aligha lehetne megkérdôjelezni, elsôsorban a szinte stagnáló, de nem elhanyagolható felnôttkori tbc incidencia miatt. Utóbbi 4000 körül van, szinte változatlanul az utóbbi évtizedben (az 1993-as emelkedô tendencia legalábbis látszólag nemigen progrediáló). A felnôtt betegek mintegy 50%-a Koch-pozitív. Kétség sem merülhet fel abban a tekintetben, hogy a gyermekeket még a jelenlegi - feltehetôen nem is a leghatásosabb _ BCG-vel újszülöttkorban oltani kell a meningitis basilaris és a miliáris tbc kivédésére.

- Sokkal kevésbé egyértelmű, hogy fenn kell-e tartani az újraoltásokat. Az ugyan igaz, hogy semmiféle szövôdményt nem okoznak, a kérdés csak az, hogy mi a hasznuk? A revakcinációs gyakorlat csak a régvolt Szovjetunióban és a csatlós államokban honosodott meg, illetve tartja magát. Ugyanakkor nem ismerünk egyetlen hitelt érdemlô megfigyelést sem, amely e gyakorlat fenntartását igazolná. Különösen nem fogadható el, miért csak az 5 TE-tuberculinra negatívakat revakcináljuk. Az a teória, mely szerint a tuberkulin pozitivitás a tbc immunitás direkt kifejezôje, már a 70-es évek vége felé megdôlt. A tuberkulin bôrpróba és a BCG oltás közötti kapcsolat fennáll ugyan, de a tuberkulin érzékenység és a BCG által kiváltott bizonyos védettség ugyanazon aktuális immunreakció különbözô megjelenési formái. Sôt, egy szerény adattal magunk is hozzájárulhatunk a tuberkulin pozitivitás-negativitás és a tbc elleni védettség közötti összefüggés kérdéséhez. Ismeretes, hogy Magyarországon évtizedeken át az újraoltás szelektálás Budapesten tuberculin-tapasszal, vidéken pedig a tapasznál jóval olcsóbb, 5 egységes Mantoux (ic.) próbával történt. A tapaszból 5 TE-nek a sokszorosa szívódik fel, így aztán Budapesten kb. feleannyi revakcinálást végeztek, mint vidéken. Bár elôre tervezett kontrollcsoportos vizsgálat nem történt, mégis elgondolkodtató, hogy a budapesti gyermekek és fiatal felnôttekre vonatkozó tbc incidencia adatok között nem lehet különbséget látni.

A BCG-oltás általánosan kötelezô rendszerét a nemzetközi ajánlások szerint addig kell fenntartani, míg az alábbi értékeket az adott populáció el nem éri:

• - az utolsó három évben a Koch-pozitív incidenciák 5/100 000
• - az utolsó öt évben a gyermekkori gümôs agyhártyagyulladás kevesebb, mint évi 1/10 millió
• - a gümôs fertôzési rizikó kisebb, mint 0,1%

A WHO ajánlása szerint a jelenleg rendelkezésre álló BCG vakcinával, röviddel a születés után egy egyszeri adag beadásával igen nagy valószínűséggel kivédhetô a miliaris tuberkulózis és a gümôs meningitis. Ez a védettség _ mely gyermekkorban működik _ a késôbbiekben ismételt oltással sem működik.

A fenti ajánlások figyelembe vételével 2001. második félévétôl egy Dániában elôállított BCG vakcinával történnek az újszülöttek oltásai, 2002-tôl pedig megszűnik az iskoláskorúak tuberkulin szűrése és a negatívak újraoltása.

Irodalomjegyzék:

Jeffrey R. Starke, Kimberly K. Connelly:
Bacille calmette-guerin vaccine
in: Vaccines (Ed. by Stanley A. Plotkin and Edward A. Mortimer) 1994. pp. 439-473.

New generation vaccines
Ed. by M. H. Nevine, G. c. Woodrow, J. B. Kaper and G. S. Cobon
1997. pp. 631-647. Marcel Decker. USA

Global tuberculosis programm and global programm of vaccines
Weerly Epidemiological Record
1995. 70. 32. 229-231.

Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet
A pulmonológiai intézmények 1997. évi epidemiológiai és működési adatai
Budapest, 1998.

A BCG-OLTÁS HATÁSOSSÁGA területi oltások

Hely	Oltás ideje	BCG törzs	Megfigyelési idö (év)	Hatásosság %
É-Amerika (indiánok)	1936-38	Phillips	20	80
Chicago (csecsemôk)	1937-48	Tice	12-23	74
Puerto Rico	1949-50	New-York	6-7	31
Anglia (iskolások)	1950-52	Dán	12,5	79
Madras	1950-55	Paris	2-7	60
Dél-India (összes korosztály)	1968-70	Paris és Dán	10	0