Irányelvek a méhnyakrák

primer prevenciójára

2010. január 25. Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium

A méhnyakrák epidemiológiája

A méhnyakrák a világ egyik súlyos egészségügyi problémája, kb. 500 000 új esetet fedeznek fel évente. A méhnyakrák a második leggyakoribb rosszindulatú daganat, és a 3. helyen áll a nők daganatos halálozásában a világon. Hazánkban 2004-ben 1250 új cervixcarcinomás esetet fedeztek fel. A korszerű kezelések hatására a mortalitási mutatók az elmúlt három évben ugyan javultak, ennek ellenére még napjainkban is évi 450 körüli halálesettel kell számolnunk. Magyarországon a betegség incidenciája és mortalitása jóval magasabb, mint az európai átlag. A méhnyakrák elsősorban a fiatal, 30–45 éves nők betegsége, a megbetegedés másik csúcsa 60 év körül van.

A méhnyakrák kórokozója

Zur Hausen és mtsai 1983-ban közölt felismerése volt, hogy a méhnyakrák a humán papillomavírus- (HPV-) fertőzéssel hozható összefüggésbe. A felfedezés fontosságát mutatja, hogy Zur Hausent a HPV-vel kapcsolatos kutatásaiért 2008-ban orvosi Nobel-díjjal tüntették ki. A vírus csak a hámszövettel borított (bőr, nyálkahártya) felszínekhez képes kapcsolódni, és ezeken a helyeken okoz különböző megbetegedéseket, leggyakrabban a bőrön, az anogenitalis régióban, a szájüregben, a gégén és a nyelőcsőben. Az elváltozások az apró, alig észrevehető szemölcsöktől az invazív, rosszindulatú daganatokig terjednek.

Eddig több mint 120 fajta HPV-t azonosítottak. A gyakorlatban kis és nagy kockázatú HPV-ket (low- és high-risk – LR-HPV, HR-HPV) szokás elkülöníteni. A nagy kockázatú HPV-ket onkogén HPV-nek is nevezik, közülük a 16, 18, 31, 33 és a 45 a legismertebbek, ezeknek meghatározó szerepük van a méhnyakrákok keletkezésében. Ezek közül a HPV16 és -18 típusok a legelterjedtebbek, amelyek együttesen a méhnyakrákok kialakulásának 72%-áért tehetők felelőssé. Fontos hangsúlyozni, hogy a citológiai szűrővizsgálatokkal nehezen diagnosztizálható adenocarcinomák esetében a HPV 18 és 45 típusai kiemelkedő szerepet játszanak, ráadásul ezek viselkedése a legagresszívebb.

A méhnyakrák kialakulásának patomechanizmusa

A hengerhám–laphám átmenetnél (transzformációs zóna – squamocolumnaris junkció), illetve szexuális együttlét során fellépő hámsérüléseken (mikroabráziókon) keresztül a vírus bejut a bazálsejtekbe. A gazdasejtekbe jutott vírus saját szaporodása érdekében integrálódik a sejt genomjába. Az integrálódott vírus DNS korai génszakaszainak (early – E) átíródása a vírus replikációs képességének elvesztésével és a gazdasejt karcinogenezisével jár együtt. Az E6–E7 onkogének által kódolt onkoproteinek a sejt tumorszuppresszor (p53, pRB) rendszerének felfüggesztését eredményezik, így a sejt az apoptózis helyett a korlátlan osztódás útjára lép.

A HPV-fertőzés nem minden esetben vezet méhnyakrák kialakulásához. A fertőzés az esetek 80%-ában átmeneti jellegű, mert az immunrendszer a fertőzött sejteket eliminálja. 20%-ban azonban a fertőzés tartóssá válik, így a jó osztódóképességű bazálsejtekből daganat fejlődik ki. A normális epitheliumból a praecancerosus állapot hónapok, az invazív daganat évek–évtizedek alatt fejlődik ki.

HPV-fertőzés és a kockázati tényezők

A humán papillomavírus-fertőzés nem jár együtt viraemiával, nincs citolízis, nincs szisztémás fertőzésre utaló jel, ezért a HPV-infekció az immunrendszert gyengén aktiválja. A természetes fertőzés által indukált B-sejt-aktiváció nem biztosítja azt az immunglobulinszintet, amely képes lenne ugyanazon vírustörzzsel való reinfekciót megakadályozni, vagyis azok a nők sincsenek biztonságban, akiknél a vírus spontán eliminációja megtörtént.

A HPV-fertőzés a leggyakoribb szexuális úton terjedő betegség, leginkább a 25 év alatti, szexuálisan aktív nők körében fordul elő. A szexuálisan aktív egyének kb. fele az életük során, nemtől függetlenül átesik HPV-fertőzésen. Az óvszer használata ugyan csökkentheti a fertőzés kockázatát, de nem ad teljes védelmet, mivel a vírus a fertőzött bőrfelületről is átkerülhet a partnerre. Minden szexuálisan aktív nőnél fennáll a rizikója annak, hogy olyan onkogén HPV-vel fertőződik, amely a későbbiekben méhnyakrákot okozhat. A korán elkezdett nemi élet fokozza a méhnyakrák incidenciáját a perzisztáló HPV-fertőzés révén. A méhnyakrák kialakulásában kofaktorként a dohányzásnak és az immunrendszer átmeneti gyengeségének is fontos szerepe lehet.

A méhnyakrák elsődleges prevenciója vakcinációval

A prevenciós szemlélet egyre nagyobb teret nyer az orvostudományban. Ma már 20-nál több fertőző betegséget előzhetünk meg modern technológiával előállított vakcinákkal. Új védőoltások kifejlesztésével lehetőség nyílt nagy népegészségügyi jelentőségű daganatos betegségek primer prevenciójára is. Ennek első példája a hepatitis B-fertőzés következményeként kialakuló primer hepatocellularis karcinóma megelőzése volt, a vírus elleni rekombináns vakcina használatával.

Az utóbbi évek fejlesztéseinek eredményeként forgalomba kerültek – immár hazánkban is – olyan új, géntechnológiai módszerekkel előállított védőoltások, amelyek lehetővé teszik, hogy a méhnyakrák elsődleges prevenciója is megvalósulhasson.
Két vezető gyógyszeripari cég (MSD, GSK) fejlesztett ki HPV elleni védőoltást.
A védőoltások a HPV16 és HPV18 (valamint a HPV6 és HPV11) vírusok kapszid proteinjét alkotó L1 fehérjerészecskét alkalmazzák antigénként, amely intramuscularisan adva, a három adagból álló oltási sor alkalmazása után erős immunválaszt generál a HPV-fertőzéssel szemben. Egyik védőoltás sem tartalmazza a vírus E génjei által kódolt fehérjét, ezzel biztosítva azt, hogy az oltott egyénnél az oltóanyag karcinogenezist biztosan nem indíthat meg. A profilaktikus vakcinák széles körű alkalmazása vélhetőleg új érát teremt a HPV indukálta daganatok elleni küzdelemben.

A klinikai vizsgálatok eredményei

Ma már van olyan klinikai vizsgálat, amely 6,4 éves időtartamú utánkövetéssel bizonyította a védőoltás 100%-os hatékonyságát a 14–26 éves korú nők körében az oltóanyagban lévő vírustörzsek által generált perzisztáló fertőzés megelőzésében. Az is igazolást nyert, hogy a 9–14 éves kor között a védőoltások immunológiai adatai – ugyanazon antigénre adott IgG-immunválasz – legalább kétszeresen meghaladták a 14–26 éves korúak között észlelt ellenanyagszintek mértékét. A 26 éves kor felett elvégzett vizsgálatok egy része bizonyította a védőoltás által generált magas immunválaszt – amely a vakcinák hatékonyságának előfeltétele –, és a vakcinák klinikai végpontokra (CIN2/3) nézett hatékonyságát. A biztonságossági vizsgálatok arra mutatnak rá, hogy a védőoltások biztonságosak, jól tolerálhatóak és szisztémás mellékhatások nem jelentkeztek.

A védőoltások 100%-os hatékonysága az oltóanyagban lévő HPV-törzsek által generált perzisztáló infekciók és cervicalis intraepithelialis neoplasia 2+ (CIN2+) ellen azon csoportokban bizonyított, ahol az oltás beadásának időpontjában az oltóanyagban lévő törzsekkel az oltott egyén nem volt fertőzve. Ez is bizonyítja, hogy a szexuális élet megkezdése előtt a védőoltások prevenciós hatékonysága kiváló.

A szexuális életet rendszeresen élő nők körében végzett vizsgálatok a következő eredményeket hozták. Azon csoportban, ahol az oltáskor az egyik törzzsel szemben DNS-pozitív volt az oltott egyén, a vakcina hatékonysága 89%-os volt. Az ismert, hogy a HPV16 és HPV18 koinfekció lehetősége minden korosztályban kevesebb mint 3%. A 25 évnél idősebb nőknél csak 0,2% a fertőzöttség aránya a vakcinában lévő mindkét (HPV16, HPV18) típusra nézve, míg a 25 alattiaknál ez az arány 0,5%.

Mivel a természetes fertőzés során a memóriasejtek aktivációja nem tökéletes, ezért a szeronegativitás nem jelenti azt, hogy a nő korábban nem hordozhatta azt a HPV-törzset, amellyel szemben most negatív eredményt kaptunk. A 25 év feletti nők 86%-a szeronegatív legalább egyik törzsre a vakcinában levőkből. Ezek alapján megállapítható, hogy a szexuálisan aktív nők körében nem érdemes HPV-tesztet és szerológiai vizsgálatot végezni az oltás beadása előtt. A klinikai vizsgálatok hatékonysági adatai nem igazolják a védőoltások terápiás hatékonyságát, azaz a már meglévő citológiai abnormalitások és/vagy a már meglévő dysplasiák spontán regressziós készségének fokozódását.

Az ESGO 2007. augusztus 28-án kiadott állásfoglalásában a védőoltást ajánlja minden szexuális életet még meg nem kezdett nő számára, valamint a hatékonysági adatok ismeretében a 13–26 éves kor között lévő nők részére, függetlenül a HPV-státusuktól. A 26 éves kor felett lévő nőknél meggyőzőnek tartja az immunológiai adatokat. A profilaktikus vakcina a citológiailag negatív nők esetében alkalmazható.

Az onkogén HPV-fertőzés elleni vakcinák

A HPV-vakcinák gyakorlati alkalmazása tekintetében az EMEA által engedélyezett alkalmazási előiratokban foglaltak az irányadók. A HPV elleni védőoltások kizárólag megelőzésre használhatók, a már kialakult HPV-fertőzésre kifejtett hatásuk nem bizonyított.

Hazánkban jelenleg két készítmény van törzskönyvezve és kapható patikai forgalomban. Az onkogén HPV-törzsek elleni védelem, azaz a méhnyakrák megelőzése szempontjából a két készítmény antigén-összetétele nem különbözik, mindkettő a HPV16 és 18 törzsek ellen biztosít elsősorban védelmet.

Oltóanyag gyári neve	Oltóanyag gyártója	Oltási séma/mód
Cervarix	GlaxoSmithKline	0., 1., 6. hónap/im.
Silgard	Merck & Co. Inc.	0., 2., 6. hónap/im.

Bivalens vakcina

A Cervarix^® bivalens, a HPV16/18 ellen védettséget biztosító oltóanyag. Kiváló immunogenitását az ASO4 adjuváns alkalmazása biztosítja. Az ASO4 hidratált alumínium-hidroxidhoz kötött 3-0-dezacil-4’-monofoszforil-lipid-A, amely erős és tartós immunválaszt eredményez. Az oltóanyag 0,5 ml intramuscularis injekció formájában érhető el. A 6,4 éves, multicentrikus nyomon követés alapján a védőhatás mindvégig fennállt, és a vakcina 100%-os védettséget biztosított a perzisztáló HPV16/18 fertőzés, valamint a típusspecifikus CIN-ek ellen.

Quadrivalens vakcina

A Silgard quadrivalens vakcina a méhnyakrákot okozó HPV16/18 mellett a genitális szemölcsök kialakulásáért 90%-ban felelős HPV6/11 ellen is védő oltóanyag. Az oltási protokoll ugyancsak a 0,5 ml oltóanyag háromszori intramuscularis beadásából áll. A vizsgálat kezdetén HPV16/18 negatív, védőoltásban részesült nők hároméves nyomon követése során 99%-os védettséget találtak HPV16/18-hoz kötődő CIN 2/3, valamint az adenocarcinoma in situ ellen.

Keresztvédettség

Keresztvédettségen (cross protection) azt értjük, hogy a védőoltás a specifikus HPV-típusok mellett az ugyanabba a törzsbe tartozó, hasonló szerkezetű HPV-típusok ellen is védettséget adhat. Biztató klinikai eredmények szerint a védőoltások bizonyos százalékban a ritkábban előforduló, de ugyancsak méhnyakrák kialakulásához vezető, magas kockázatú egyéb típusok (HPV31/33/45/52/58) ellen is védelmet biztosíthatnak. Érthetően annál nagyobb a keresztvédettség valószínűsége, minél inkább hasonló a két HPV-típus szerkezete. A HPV16 elleni oltás például jó eséllyel védhet a vele azonos törzsbe tartozó HPV31-gyel szemben is. További vizsgálatok tisztázzák majd a keresztvédettség pontos klinikai jelentőségét.
A vakcinák más oltással egy időben vagy bármilyen időközzel adhatók. Mint minden vakcinációnál, így a HPV-védőoltás után is 30 perc megfigyelési idő szükséges.

Ellenjavallatok

A készítmények hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A védőoltások beadását el kell halasztani, ha az oltandó akut, magas lázzal járó betegségben szenved. Enyhe fertőzések esetén az immunizáció nem kontraindikált. A vakcináció nyújtotta védettség időtartama jelenleg nem teljesen ismert. Az emlékeztető oltás(ok) szükségességére, illetve időzítésére vonatkozó vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak.

Ajánlások

Védőoltás a szexuális élet megkezdése előtt

A profilaktikus védőoltás hatékonysága szempontjából legalkalmasabbak azok, akik szexuális életet még nem élnek. A védőoltás 9–10 éves kortól adható. A praeadolescens és serdülő lányok rutinszerű vakcinációját több ország védőoltási programja ajánlja.

Védőoltás szexuálisan aktív nők számára

A vakcináció minden szexuálisan aktív nőnek ajánlott, mivel minden nemi életet élő nő ki van téve az onkogén HPV-vel történő fertőzés és újrafertőződés veszélyének, és az onkogén HPV-fertőzés perzisztálóvá válásának esélye az életkor előrehaladtával nő.

A korábban HPV-fertőzést átvészelt nőknél (citológiai eltérés, HPV-DNS-pozitivitás, rendellenes kolposzkópos lelet az anamnézisben) is van értelme a vakcinációnak, hiszen az ilyen vizsgálati eredmények a HPV-fertőzéssel szembeni fokozott fogékonyságot jelezhetnek. Ezen nők figyelmét fokozottan fel kell hívni arra, hogy a vakcinációt követően is rendszeresen vegyenek részt a szűrővizsgálatokon.

A HPV-DNS-pozitív (de citológiailag negatív) nők is részesülhetnek védőoltásban, mert a HPV16 és HPV18 törzsekkel való együttes fertőzöttség valószínűsége igen kicsi (kevesebb mint 3%). Ezeknél a nőknél a vakcina teljes védelmet nyújt az ellen a vírustörzs ellen, amivel az oltás beadásakor nem fertőzöttek, és részleges védőhatást válthat ki a fertőzést okozó törzs ellen is.

Azon nők is részesülhetnek védőoltásban, akiknél korábban CIN-t igazoltak, amennyiben az oltás időpontjában citológiailag negatívak. A tájékoztatás során fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ne értékeljék túl a vakcináció védőerejét, és rendszeresen jelenjenek meg a méhnyakszűrésen.

A 26 év feletti nőkön végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az onkogén HPV-fertőzés elleni vakcináció ebben a korosztályban is nagy fokban hatékony és biztonságos.

Védőoltás immunszupprimált betegek részére

Az immunszupprimált állapot önmagában nem jelent ellenjavallatot a HPV-vakcinációval szemben, különösen, mivel inaktív vírusvakcinákról van szó. Ugyanakkor az immunrendszer nem megfelelő működése esetén előfordulhat, hogy ezen egyéneknél nem alakul ki megfelelő immunválasz.

Védőoltás terhesek és szoptatós anyák részére

Terhességben a védőoltás alkalmazása nem ajánlott. Az állatkísérletek ugyanakkor nem jeleztek közvetlen vagy közvetett károsító hatásokat a fertilitásra, a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre.

A klinikai vizsgálatokban a véletlenszerű vakcináció hatása a terhesség kimenetelére nem különbözött a placebót kapott nőkhöz viszonyítva. Ha az oltási sort elkezdtük, azt a terhesség idejére fel kell függeszteni, és a terhesség lezajlása után kell befejezni. Az oltási sort nem kell újrakezdeni, azzal az adaggal kell folytatni, amelyik az eredeti oltási sémában következett volna.

Szoptató anya részesülhet védőoltásban. A vakcinák nem veszélyeztetik a szoptató anya és gyermeke biztonságát. Nincsenek arra vonatkozóan adatok, hogy a vakcinában található antigének, illetve az ellenük termelt ellenanyagok kiválasztódnak-e az anyatejben.

Összefoglalás

A védőoltással szerzett eddigi klinikai tapasztalatok meggyőzőek, a vakcinák eredményesen csökkentik a cervicalis intraepithelialis neoplasiák előfordulását. Hosszú távon csökkentik a méhnyakrák incidenciáját, a megelőzésre és a kezelésre fordított költségeket is. Az oltások nem védenek minden magas kockázatú HPV-törzs ellen, a rendszeres nőgyógyászati méhnyakszűrés az oltott pácienseknél sem hagyható el.

Az irányelvről további információk kérhetők:

dr. Gőcze Péter, PTE KK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, 7624 Pécs, Édesanyák útja 17.
Telefon: (72) 536-000. E-mail: peter.gocze@aok.pte.hu