Két újabb ráktípusban azonosították a genetikai állományban fellelhető összes mutációt

A Cancer Genome Project keretein belül két újabb ráktípusnál, egy melanómában és egy kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg tumorsejtjeiben sikerült a teljes genetikai állomány összes mutációjának azonosítása. A fehérjéket kódoló géneken kívül eső genomrészekre is kiterjedő vizsgálatból kiderült, hogy az azonosított mutációk nagy része a bőrráknál az ultraibolya sugarak, a tüdőráknál pedig a dohányfüstben található rákkeltő anyagok hatására következett be. Ebből az is egyértelműen következik, hogy a két említett tumortípus kialakulása a megfelelő életmóddal nagyrészt megelőzhető lenne – írják a szerzők.

23 000 mutáció a tüdőrákos, 33 000 a bőrrákos sejtben

A Hinxton-i Wellcome Trust Sanger Institute munkatársai a világon elsőként végeztek olyan, az egészséges és a rákos sejtek teljes genetikai állományát összehasonlító vizsgálatot, amelyből kétféle ráktípusnál is sikerült a vizsgált tumorsejtek összes mutációját azonosítani. Az első esetben egy kissejtes tüdőrákban szenvedő 55 éves férfi, a második esetben pedig egy 45 éves, rosszindulatú bőrrákkal diagnosztizált férfi tumorsejtjeit vetették össze egészséges sejtekkel. A tüdőrákos sejtekből származó sejtvonalakban összesen 23 000 mutációt, a bőrrák esetében pedig 33 000 mutációt sikerült azonosítani. A kutatási eredmények elsősorban annak tisztázásában segíthetnek, hogy a különféle rákkeltő anyagok közvetlenül váltják-e ki a mutációk nagy részét, vagy inkább arról van szó, hogy a rákbetegség közvetve okozza-e az újabb mutációkat azzal, hogy meggátolja a sejtek DNS-javító folyamatait (inkább az előbbiről van szó, erről részletesen lásd később).

A kutatás elsősége az intézet által közreadott sajtóközlemény szerint abban áll, hogy a mutációkat és az azokat kiváltó okokat ilyen részletességgel még sosem sikerült összevetni egymással. Különböző ráksejtek teljes genomszekvenciáit már korábban is sikerült azonosítani, többek között a leukémia vagy az emlőrák esetében is (a genomszekvenálásról lásd a keretes részt). Ezek az eredmények idővel nagy előrelépést jelenthetnek a rákgyógyászatban, bár néhányan hozzáteszik, hogy a daganatok felismerése és gyógyítása csak akkor fog alapvetően megváltozni, ha már több ezer hasonló genomszekvencia fog a kutatók rendelkezésére állni. Ezek a vizsgálatok jelenleg még igen költségesek, a másik nehézséget pedig az jelenti, hogy nemcsak a genomszekvenciákat, hanem az egyes gének funkcióit is hasonlóan alaposan kellene tanulmányozni a jövőben – írta az eredményekről a Nature hírportálja.

Mi az a genomszekvenálás?

Az élőlények örökítőanyagának, azaz a DNS-nek az információkódoló részét négy "betű" (azaz négy úgynevezett nukleotid) adja. Ez a négy betű az A (adenin), T (timin), G (guanin) és C (citozin). E betűk hosszú sorából (emberben körülbelül 3 milliárd) áll a genetikai állomány, a genomszekvenálás pedig a nukleotidok sorrendjének meghatározását jelenti a teljes örökítőanyagban.

Fontos tudni, hogy a kutatók sokáig csak a DNS-állomány fehérjéket kódoló részének szerepét vizsgálták, ami viszont a teljes örökítőanyagnak csupán 1-2 százalékát teszi ki az ember esetében. A sokáig elhanyagolt "maradékról" (amely pontosabban a genom 98,7%-át alkotja) az elmúlt néhány év során bizonyosodott be, hogy például a génszabályozásban, illetve a genom stabilitásának megőrzésében tölt be nélkülözhetetlen szerepet.

Az örökítőanyag e korábban "hulladék DNS-nek" is nevezett részére - pontosabban az itt kódolódó szabályozó molekulákra - a rákkutatás területén belül is egyre nagyobb hangsúly helyeződik az utóbbi időszakban.

Tizenöt szálanként következik be egy újabb mutáció

A Nature legutóbbi számában közölt tanulmányok közül az elsőben egy kissejtes tüdőráktumorból vettek sejtmintát, amelynek teljes genetikai állományát aztán egészséges vérsejtek genomjával hasonlították össze. A tumorgenomot összesen hatvan alkalommal vizsgálták át, így a páciens daganatsejtjére jellemző DNS-mutációk összes típusát sikerült beazonosítani a mintákban. A tumormintában jelenlévő, húszezernél is több mutáció a kutatók szerint arra utal, hogy egy átlagos dohányosnál nagyjából minden tizenötödik szál cigaretta elszívása után alakul ki egy újabb mutáció (a tüdőrák típusairól itt olvashat bővebben).

Ez az adat mutat rá a nagyszabású vizsgálat különlegességére is, hiszen a daganatok különféle típusainál sosem sikerült még egyben látni az adott tumorra jellemző összes mutációt, és az azokat kiváltó okokat – nyilatkozta a BBC News-nak Mike Stratton professzor, a kutatások egyik vezetője. Stratton szerint a rákkutatás szempontjából igen jelentős eredményről van szó, hiszen a jövőben éppen az egyes betegek egyedi tumorainak pontos ismerete tehetné lehetővé, hogy minden páciens esetében megtalálják a számára legmegfelelőbb kezelési módszert.

A dohányzás olyan, mint az orosz rulett

„A kissejtes tüdőrákból vett daganatsejtekben a megfigyelt mutációk profilja éppen olyan volt, amilyet jelenlegi tudásunk szerint a dohányfüstben található több mint hatvanféle rákkeltő anyag okoz. Az azonosított mutációk többségéhez tehát azokat a kiváltó okokat is hozzá tudtuk rendelni, amelyek közvetlenül vezetnek a daganat kialakulásához. Ebből pedig az is következik, hogy a dohányzás elhagyásával valóban megelőzhető lenne a most megfigyelt mutációk nagy részének kialakulása” - mondta Dr. Peter Campbell, a tüdőrákot vizsgáló tanulmány vezető szerzője.

A sejtek örökítőanyagában, a DNS-ben bekövetkező mutációkról már régóta ismert, hogy felhalmozódásuk idővel a sejtek túlburjánzásához, vagyis daganatok kialakulásához vezethet. Ezek a mutációk egyaránt lehetnek pontmutációk (egyetlen bázis vagy bázispár megváltozása a DNS-ben), deléciók, vagyis egyes nukleotidok kiesése, illetve inszerciók, vagyis felesleges nukleotidok beépülése a DNS-be (az utóbbi két esetben több száz vagy ezer nukleotid is megváltozhat a genetikai állományban).

A mintákban megfigyelt szekvenciaváltozások nagy része úgynevezett „utazó mutációnak” tekinthető – írja a sajtóközlemény. A kutatócsoport ezeket korábban úgy definiálta, hogy saját maguk nem befolyásolják a rák kialakulásának esélyeit, aminek oka, hogy a DNS-ben csak a rákos sejtekben tapasztalható, mutációkra hajlamosító környezet miatt jelennek meg. A kissejtes tüdőráksejtek elemzése azonban azt mutatta, hogy a 23 ezernyi mutáció döntő többsége nem ezen a módon, hanem kifejezetten a cigarettafüstben található rákkeltő anyagok hatására alakul ki. „A bázisváltozások többsége egybázisos mutáció volt, amelyeket egyértelműen meg tudtunk feleltetni a dohányfüstben található rákkeltő anyagoknak” - mondta Campbell.

A folyamatot tehát nem úgy kell elképzelni, hogy minden egyes mutáció közvetlenül a genom azon szakaszait fogja érinteni, ahol a tüdőrák kialakulásával összefüggésbe hozható gének találhatóak. Sok mutáció a DNS azon szakaira esik, amelyek nem kódolnak fehérjéket (bár hozzá kell tenni, hogy közvetve az itt található mutációk is elősegíthetik a rák kialakulását). A dohányzással azonban – az „orosz rulett” hasonlatával élve – több vagy kevesebb alkalommal egészen biztosan beletalálunk a genetikai állomány fehérjéket kódoló szakaszaiba. A 23 000 mutáció közül 134 esett ilyen szakaszokra – olvasható a tanulmány kivonatában.

Lehetséges gyógyszercélpontok

A kódoló régiókban azonosított 134 mutáció egyébként nem is annyira magas szám, ami a kutatók szerint a korábban itt még sosem azonosított DNS-javító mechanizmusoknak köszönhető. Ez a rendszer utólag képes korrigálni a leginkább aktív géneket érintő mutációkat, ami arra enged következtetni, hogy a genetikai állomány ezen szakaszaira „jobban vigyáz” a szervezet, mint a fehérjéket nem kódoló DNS-szakaszokra.

Természetesen olyan génmutációkat is sikerült azonosítani, amelyek egyértelműen összefüggésbe hozhatóak a tüdőrák kialakulásával (”tüdőrákgének”). Ilyen például a több másik gén működését is szabályozó CHD7 gén megkettőződése, amit több sejtvonalban is ismételten azonosítottak. Ezek azok a helyek, amelyek – a mutációk viszonylag gyakori felbukkanása miatt – a későbbi rákellenes gyógyszerek esetleges célpontjaiként is szóba jöhetnének.

A kutatók szerint a tüdőrák kialakulásának veszélye a dohányzás elhagyását követő tizenöt év elteltével esik vissza a normál szintre. Ennek oka, hogy a tüdő mutációkat tartalmazó sejtjei nagyjából ennyi idő alatt cserélődnek ki a tüdő őssejtjeiből kialakuló olyan új sejtekre, amelyek már nem tartalmaznak mutációkat. Vagyis ha dohányosok vagyunk, akkor minél előbb adjuk fel ezt a szokásunkat, annál jobb.

Rosszindulatú bőrrák: több mutáció egyértelműen az UV-sugárzás miatt alakul ki

A Nature-ben megjelent másik tanulmányban egy rosszindulatú, áttéteket képző bőrrákban szenvedő betegtől vett daganatsejt mutációit vizsgálták. A ráksejt genetikai állománya ebben az esetben 33 000 mutációt tartalmazott, amelyek közül többnél is be lehetett azonosítani a melanóma leggyakoribb kiváltó okának, az UV-sugárzásnak a korábbi jelenlétét. Több más, eddig kevésbé ismert mutációfajtát is sikerült ugyanakkor beazonosítani, amelyek viszont nem álltak kapcsolatban az UV-sugárzással. (A rosszindulatú melanóma négy bőrrákos halálesetből háromért felelős, így ez a bőrrákok legveszélyesebb típusa. A bőrrák egyéb fajtái ezzel szemben viszonylag jól gyógyíthatóak, különösen ha korán felismerésre kerülnek. Bővebben lásd itt).

Michael Stratton professzor szerint – a kissejtes tüdőrák genomszekvenciájához hasonlóan – itt is különleges eredményről van szó: „A daganatsejt DNS-ének bázissorrendjéből vissza tudunk következtetni a rák kialakulásának történetére: egyaránt azonosíthatóak voltak azok a korai mutációk, amelyek az UV-sugárzás következtében alakultak ki, és azok is, amelyek feltehetően a melanóma szervezetben történő későbbi áttétképződése során jelentek meg” - mondta a kutató.

A tüdőrákos sejtvonalakhoz hasonlóan itt is fel lehetett fedezni azoknak a DNS-javító mechanizmusoknak a nyomait, amelyek elősegítik a genetikai állomány ártó hatásokkal szembeni védelmét. A javító mechanizmusok ebben az esetben is a fehérjéket kódoló génszakaszokon bizonyultak a legaktívabbnak, míg a gének közötti részeken kisebb fokú védelmet tapasztaltak a kutatók. De még a javító folyamatok ellenére is 182 olyan mutációt sikerült azonosítani, amelyek a fontos génszakaszokat érintették, és károsan befolyásolták a működésüket – olvasható a Sanger Intézet sajtóközleményében.

A két vizsgálat talán legfőbb tanulsága az, hogy mi magunk is sokat tehetünk a rákbetegségek megelőzése érdekében. Azt talán senkinek sem kell külön hangsúlyozni, hogy ne dohányozzon, aki pedig mégis cigarettázik, az a fenti eredmények fényében újra átgondolhatja, hogy mit is okoz ezzel a szervezetének. Az UV-sugárzással kapcsolatban szintén elgondoltató az eredmény, és bár a legtöbbször egyetlen betegséget sem lehet egyetlen okra visszavezetni, a magas UV-sugárzással jellemezhető nyári napokon mindenképp érdemes elkerülnünk a tűző napfényt.

Forrás: Illyés András