PRO MEMORIA

Az immunrendszer

Az immunrendszer a szervezet védelmét szolgálja a baktériumokkal, vírusokkal, gombákkal, parazitákkal és a szervezet saját tumoros sejtjeivel szemben. Az immunrendszer a mikroorganizmusok, tumorsejtek jellegzetes molekuláit, antigénjeit ismeri fel. Antigén minden olyan anyag, melyet az immunrendszer felismer, s amelyre az immunrendszer reagál. Az immunrendszert hagyományosan nyirokrendszernek nevezték. Ez az elnevezés azt tükrözi, hogy sokáig a nyirokkeringés és nyirokerek, nyirokcsomók passzív rendszerének gondolták az immunrendszert. A nyirok szalmasárga szöveti folyadék, amely úgy keletkezik, hogy a kapillárisok artériás szakaszán a szövetekbe kiáramló folyadék nagyobb mennyiségű, mint amennyi és a kapillárisok vénás szakaszán visszaszívódik. A szövetekben maradó nyirok nyirokerek révén a nyirokcsomókba kerül, majd onnan nagyobb nyirokvezetékek révén a vérpályába jut. A nyirokkeringés fontos szerepet játszik a szövetekből érkező antigének szállításában és az immunrendszer aktiválódásában. Ma már tudjuk, hogy az immunrendszer a szervezet egyik legösszetettebb, legdinamikusabban változó és legnélkülözhetetlenebb sejtes és molekuláris rendszere, mely nélkül szervezetünk a fertőzésekkel szemben védtelenné és életképtelenné válik.

Az immunszervek

Elsődleges vagy központi nyirokszerveknek nevezzük a szegycsont mögött elhelyezkedő csecsemőmirigyet (tímuszt), valamint a csontvelőt. E két szerv az immunsejtek, a limfociták érésének színtere, a csontvelőben a B sejtek érése zajlik, míg a csontvelői eredetű T-sejt előalakok érése a csecsemőmirigyben fejeződik be. A központi nyirokszervekben jön létre a csak a limfocitákra jellemző antigénfelismerő receptorok nagyfokú sokfélesége.

Másodlagos vagy perifériás nyirokszerveknek nevezzük a nyirokszervek másik csoportját, melybe azok a szervek tartoznak, amelyek a kórokozók lehetséges behatolási kapuinak megfelelően helyezkednek el a szervezetben. A vérben folyamatos őrjáratot végző limfociták a perifériás nyirokszervekben találkoznak a vér és nyirokkeringés révén oda jutó kórokozókkal, illetőleg azok jellegzetes molekuláival. A perifériás nyirokszervekhez tartozik a rekeszizom alatt, a hasüreg bal felső részén elhelyezkedő lép, a testszerte megtalálható nyirokcsomók, a tápcsatorna, a légúti és húgyivarszervek nyálkahártyája és a bőr mentén elhelyezkedő nyirokszövet. A féregnyúlvány (vakbél) és a mandulák is a nyálkahártyák mentén elhelyezkedő nyirokszövet mindannyiunk által ismert képletei. Az immunrendszer működési elvének megértéséhez elengedhetetlenül szükséges annak ismerete, hogy a tényleges immunvédelem fő szereplői szabad szemmel nem láthatók, ezek a szervezetben folyamatos vándorló, őrjáratot végző, és a fenti nyirokszervekben csak időlegesen tartózkodó limfociták, valamint egyes, a testnedvekben található molekulák, mint például az antitestek (immunglobulinok). Az immunrendszer szervei (www.niaid.nih.gov/ final/immun/immun.htm alapján)

A természetes vagy veleszületett immunitás

A fertőző ágensekkel szembeni védelem első vonalát képezi a szervezetben. A szervezet külső és belső határain a bőr és a nyálkahártyák fontos barrier szerepet töltenek be. A bőrfelszín savas pH értéke, a gyomor sósavtermelése, a könnyben, a nyálban megtalálható lizozim enzim szintén hozzájárul a fenti határfelületek védő hatásához. Ugyancsak segít a kórokozók távoltartásában az emberi szervezetben található normál baktériumflóra, mely sejtjei közel tízszer annyian találhatók meg szervezetünkben, mint az eukaritóta sejtek. A makrofágok és neutrofil granulociták bekebelezik, majd elpusztítják a kórokozókat. A természetes immunitás fontos résztvevője a komplement rendszer, amely elsősorban a baktériumok okozta infekciók elleni védekezésben játszik lényeges szerepet. A komplement-rendszer tagjai a vérben oldott fehérjék és a vérben és a sejtek membránjában jelenlévő szabályozó fehérje molekulák. A komplement fehérjék egymást aktiválják, mint a meglökött dominó sor tagjai (ezt nevezzük aktiválódási kaszkádnak, vízesésnek), Ez úgy történik, hogy az aktiválódás során a komplement fehérjék egy része enzimmé alakul át, ez a sorrendben következő fehérjét egy ponton elhasítja, így két fragmentum keletkezik. Az egyik fragmentum enzimatikus aktivitású lesz és egymagában, de inkább más komplement fehérjékkel „összekapaszkodva” a következő fehérjét aktiválja, stb. A kaszkád végén azoknak a sejteknek a membránjában, amelyeknek felszínén a komplement rendszer aktiválódik, olyan fehérje-komplex keletkezik, amely ezt átfúrva, a sejtek feloldásához, pusztulásához vezethet. A baktériumok egy része ellen ez a szervezet védekező mechanizmusa. Ha a pusztulás nem is következik be, akkor is sokfajta olyan kis molekulatömegű anyag szabadul fel a komplement aktiválódás hatására, amelyek a szervezet egyik legfontosabb védekezési reakciójának, a gyulladásnak a keletkezésében igen fontos szerepet játszanak.. Egy harmadik védekezési mechanizmus az, hogy a komplement fehérjék a kórokozók felszínét bevonva elősegítik a baktériumok fagocitózisát, vagyis a falósejtekbe való bekebelezésüket és elölésüket. A természetes immunitás fontos sejtjei még a természetes ölő sejtek (natural killer vagy NK sejtek), az eozinofil granulociták és a hízósejtek is. A közelmúltban vált ismertté, hogy az idegsejtek dendritjeire emlékeztető nyúlványokkal rendelkező dendritikus sejtek igen fontos szerepe a természetes és adaptív immunitás összehangolásában. A szervezetünk határfelületei mentén elhelyezkedő éretlen dendritikus sejtek az immunrendszer „őrszemeinek” tekinthetők. Felszínükön mintázatfelismerő receptorokkal képesek érzékelni a többféle fertőző ágensre közösen jellemző molekuláris mintázatokat, mint pl. a bakteriális DNS-t, a bakteriális lipopoliszacharidok és peptidoglikánok jelenlétét. Amennyiben veszélyt (mikrobiális molekuláris mintázatot) érzékelnek receptoraikkal, elvándorolnak a legközelebbi másodlagos nyirokszervbe, ahol a szerzett/adaptív immunválasz sejtes elemeit „riadóztatják”.

A szerzett, adaptív immunitás

A szerzett immunitás életünk során fokozatosan alakul ki, és részben a T limfocitákhoz kötött celluláris (sejtes), részben az antitestekhez kötött humorális immunitáson alapul. A központi immunszervekből a perifériára kikerült limfociták már rendelkeznek egyedi antigénfelismerő receptorral. Egy adott limfociták csak egyféle szerkezetű és specificitású receptorral rendelkezik, és egy adott specifitású receptorral rendelkező sejtből csak néhány van jelen a szervezetben. A limfociták folyamatos vándorlása teszi lehetővé, hogy fertőzés esetén a megfelelő receptorral rendelkező sejt valamely perifériás nyirokszerv területén találkozzék az antigénnel. Az így, klónszelekcióval kiválasztott sejt aktiválódik, és gyors egymást követő mitózisok révén azonos specifitású sejtek egész kolóniáját hozza létre, melyek képesek a kórokozókat elpusztítani vagy eltávolítani.

Egyidejűleg azonos specifitású receptorral rendelkező memória sejtek is létrejönnek, melyek révén egy ismételt fertőzés esetén gyorsabb, hatékonyabb immunválasz jöhet létre. Tekintettel arra, hogy a megfelelő receptorral rendelkező limfocita és az antigén találkozásához, a limfociták aktiválódásához, osztódásához és differenciálódásához néhány nap szükséges, ezért szemben a természetes immunitással, a szerzett immunitás nem azonnal, hanem csak 1-2 hét után válik teljessé.

T-sejt felismerés és antigén bemutatás

A szerzett immunitás kialakításáért felelős limfociták eredetük és működésbeli különbségeik alapján B- és T-limfocitákra oszthatók. A B- és a T-limfociták hasonló működési elv szerint ismerik fel a testidegen anyagokat, az antigéneket, de más módon és feltételek mellett képesek azok felismerésére, semlegesítésére és eltávolítására.

A B-limfociták felszínén megjelenő antigént felismerő receptor összessége rendkívül sokféle, különböző kémiai természetű (fehérje, szénhidrát, lipid, nukleinsav, stb.) oldott vagy részecske állapotú antigénekkel képes közvetlen kapcsolatba lépni. Egyetlen B-sejt azonban csak egyféle antigén felismerésére képes receptort hordoz.

A T-limfociták ezzel ellentétben elsősorban a fehérje természetű antigének felismerésére szakosodtak. Antigént felismerő receptoraik a B-limfocitákéhoz hasonlóan sokfélék, de közvetlenül nem képesek kapcsolatba lépni a fehérje típusú antigénekkel, és a felismerés csak antigénbemutató (prezentáló) sejtek (APS) közreműködésével jöhet létre. Az APS-ek előkészítő szerepet játszanak a fehérjék T-sejtek általi felismerésében, amelynek lépései 1) az antigén felvétele, 2) az antigén sejten belüli átalakítása és lebontása enzimatikus hasítások segítségével, 3) a képződött kisebb – nagyobb fehérje szakaszok (peptidek) sejtfelszínre szállítása peptid receptorok (PR) közvetítésével. Az összetett folyamat során a sejtben szintetizálódó (belső) vagy a környezetből felvett (külső) fehérjék részlegesen lebomlanak, a képződő peptidek az APS-ben szintetizálódó speciális PR-okhoz kapcsolódnak, majd a receptor-peptid komplexek megjelennek a sejtmembránban. A PR-ok az egyedre jellemző, genetikailag meghatározott szerkezetű szállítófehérjék, amelyek csak a sejten belül megkötött peptidek segítségével juthatnak ki a sejtfelszínre. A PR-okba ágyazott peptidek a sejtfelszínen változatos mintázatokat alakíthatnak ki, ami az adott sejt belső és külső környezetét jelzi. A

PR-ok sokféle peptid megkötésére képesek, azonban nem tudnak különbséget tenni a szervezet saját fehérjéiből vagy testidegen, pl. vírus, baktérium, vagy allergén eredetű fehérjékből származó peptidek között. Így egészséges szöveti környezetben az APS-ek a saját fehérjék lebontási termékeit jelenítik meg a sejtfelszínen, amit a T-limfociták elfogadnak sajátnak (immunológiai tolerancia). V

írussal fertőzött APS-ekben azonban a sejtfelszínen vírus eredetű peptidek is megjelennek, amit az APS-tel kölcsönhatásba kerülő T-sejtek idegenkén ismernek fel. Így a sejten belüli környezet változásai a PR-ok által kötött peptidek révén jelennek meg a sejtfelszínen is, amit a T-limfociták antigén felismerő receptoraik segítségével fel tudnak ismerni. A specifikus antigén eredetű peptidek felismerését követően a T-limfociták felszaporodnak, majd különböző funkciójú végrehajtó sejtekké alakulnak. Az ölő képességgel rendelkező citotoxikus T-limfociták képesek elpusztítani a felismert sejtet, míg a segítő T-limfociták olyan faktorokat (citokineket) választanak ki, amelyek fokozzák a B-limfociták ellenanyag termelő képességét és az ölő T-limfociták sejtpusztító hatását is.

A B- és T-limfociták tehát az immunrendszer kettős felismerő/ellenőrző rendszerét képviselik, aminek során a teljes antigéneket a B-sejtek ellenőrzik, míg a fehérje lebontás eredményeként feltárt és a PR-ok által a sejten belül megkötött peptidek felismeréséért a T- limfociták felelősek. A kétszintű antigén felismerés elősegíti a B- és T-limfociták együttműködését és az ellenanyagok és T-sejtek által közvetített eltakarító folyamatok hatásfokát is növeli.

A T-sejtek által közvetített immunválasz fontos szerepet játszik a vírusok és bizonyos baktériumok által kiváltott fertőzések elleni hatékony védekezésben. A fenti folyamatokban résztvevő PR-okat MHC molekuláknak nevezzük, melyeket elsőként a szövetkilökődési folyamatok tanulmányozásakor írták le, innen az őket kódoló génkomplex a fő szöveti összeférhetőségi komplex (angolul Major Histocompatibility Complex, röviden MHC) neve.

Az emberi MHC molekulákat HLA (Human Leukocyte Antigens) antigéneknek hívjuk. A szervátültetéskor előforduló kilökődési reakció hátterében az áll, hogy a donor és a beteg HLA molekuláinak eltérése miatt a T-limfociták idegennek ismerik fel az új szerv sejtjeit. Abból következően, hogy a T-limfociták - a B-limfocitákhoz hasonlóan - nagyon sokféle MHC-peptid komplex felismerésére képes receptorral rendelkezhetnek, és antigén felismerő funkciójukat csak a saját MHC molekulák segítségével tudják elvégezni, felmerül a kérdés, hogyan tudnak különbséget tenni a saját és idegen MHC molekulák között. Ez a képességük a tímuszban zajló „tanulási folyamat” eredménye, aminek során csak azok a T-sejtek kerülhetnek ki a keringésbe, amelyek a saját MHC molekulák által bemutatott saját fehérjékből származó peptideket prezentáló szöveti sejtekkel szemben nem lépnek fel agresszív módon (immunológiai tolerancia).

A B sejtek, a humorális immunválasz

A kórokozókkal, a sajáttól eltérő fehérjékkel (antigénekkel) szemben kialakuló specifikus immunválaszban a B limfociták, más néven B sejtek fontos szerepet töltenek be. A B-sejteket bizonyos, a sejtmembránjukon kifejezett fehérjék alapján lehet megkülönböztetni a többi fehérvérsejttől. Az antigén felismerését és megkötését szolgálja a minden B-sejten jelenlevő a B-sejt receptor (BSR) komplex, ami egy immunoglobulin (Ig) molekulából (ellenanyagból) és a hozzá nem kovalens kötéssel csatlakozó, a jelátvitelt biztosító polipeptid lánc dimerből áll (Igα-Igβ). Az immunoglobulin molekulát két nehéz és két könnyű lánc alkotja, melyeket diszulfid hidak tartanak össze.

Az antigén felismerésében és megkötésében mind a könnyű, mind a nehézlánc szerkezeti elemei részt vesznek. Az Igα-Igβ dimer nagy része a citoplazmában helyezkedik el, és feladata a sejtmag felé történő jeltovábbítás. A B-sejtek fejlődésük során „tanulják” meg azt a képességet, hogy a saját fehérjéket és sejteket megkülönböztessék a nem saját struktúráktól. Ebben a tanulási folyamatban fontos szerepet játszik a BSR. A B-sejtek a csontvelőben a közös limfoid őssejtekből fejlődnek ki, és fejlődésük kezdetén még nem rendelkeznek BSR-rel. Az éretlen B-sejteken jelenik meg először az érett sejtekre is jellemző receptor, amely felismerheti a saját környezetében jelenlevő sejteket és fehérjéket. A sajátot felismerő éretlen sejtek veszélyesek a szervezet számára, hiszen megtámadhatják a szervezet saját anyagát is. Ezek a sejtek nem juthatnak ki a csontvelőből, és saját-felismerő képességük pusztulásukhoz vezet. Más esetekben a BSR Page 6 saját-specifitásának megváltoztatására is van lehetőség, ilyenkor génátrendeződési lépések során az éretlen B sejt „átszerkeszti” receptorát. A BSR első feladata tehát a saját-felismerő B sejtek kiszűrése és megsemmisítése. A csontvelőt elhagyó, érett B-sejtek a keringésbe jutnak, és betelepítik a különféle perifériás nyirokszerveket: a lépet és a nyirokcsomókat. A B-sejtek fejlődése az egész élet során folyik, az antigénnel nem találkozó sejtek egy idő után elpusztulnak, s helyükbe újak lépnek. Az érett B-sejtek antigénnel való találkozása a perifériás nyirokszervekben történik. Az antigén felismerését követően enzimreakciók sorozata játszódik le a B-sejtekben, ami végső soron a sejt aktiválódásához, majd klonális szaporodásához, és ellenanyag termelő plazmasejtté való alakulásához vezet. Ehhez a folyamathoz szükséges a T-sejtek segítsége is, ami úgy jön létre, hogy a BSR által felismert antigént a B-sejtek felveszik, majd lebontják, és más, a szervezetre jellemző fehérjéikkel együtt bemutatják az antigénből származó peptideket a T-sejtek számára. Ezt követően a T-sejtek aktiválódnak és a B-sejtek szaporodásához, továbbfejődéséhez szükséges anyagokat (limfokinek) termelnek.

A sejtaktiválódás folyamata a nyirokcsomók csíracentrumaiban zajlik. Először a hivatásos antigén-bemutató sejtek (dendritikus sejtek és B-sejtek) mutatják be az antigénből eredő peptideket a T-sejtek számára, ami aktivált T- és B-sejtek kialakulásához vezet. Az antigén specifikus B-sejtek intenzíven osztódnak és centroblasztokká alakulnak. A továbbiakban az aktivált B-sejtek follikuláris dendritikus sejtek által megkötött antigénnel kerülnek kapcsolatba, ez elősegíti további fejlődésüket és a nagy affinitású receptorral rendelkező B-sejtek szelekcióját. A sejtosztódás során az antigén felismerő hely aminosav szekvenciája, és ennek következtében az ellenanyag affinitása pontmutációk (szomatikus hipermutáció) következtében változik. Azok a B-sejtek maradnak életben, amelyek receptora a legerősebben (legnagyobb affinitássál) kötődik az antigénhez. Ez biztosítja a nagy affinitású ellenanyagok termelését, s így a hatékony immunválaszt. Az antigén-specifikus T- és B-sejtek között szoros együttműködés alakul ki, melynek eredményeképen a B-sejt ellenanyagtermelő plazmasejtté differenciálódik. Az egy adott antigént felismerő B-sejtből kialakuló utódsejtek (sejt klón) valamennyi sejtje azonos specifitású antigén-felismerő receptorral rendelkezik, majd ezek plazmasejtté való fejlődésük után ugyanilyen specifitású ellenanyagot termelnek. Ez a folyamat biztosítja a B-sejtes immunválasz fajlagosságát, vagyis azt, hogy az adott antigént specifikusan felismerő B-sejtekből származó plazmasejtek által termelt ellenanyag csak ezt a bizonyos antigént (kórokozót, fehérjét stb.) képes kiküszöbölni a szervezetből, más antigénnel szemben hatástalan.

A sejtaktiválódás eredményeként nemcsak plazmasejtek, hanem „emlékező”, un. memória-sejtek is keletkeznek. Ezek készenlétben várják az antigén újabb megjelenését, amelyre gyors és hatékony ellenanyagválasszal reagálnak. A memória sejtek egy része hosszú életű plazmasejt, amelyek visszavándorolnak a csontvelőbe. A kis mennyiségben folyamatosan jelenlévő ellenanyagok biztosítják a védelmet azokkal a kórokozókkal szemben, amelyekkel a szervezet már egyszer találkozott. Az ellenanyagok többféleképpen semmisítik meg az antigént, például vírusok felszínére kötődve semlegesítik azt, megakadályozzák a sejtmembránhoz való kötődését, elősegítik baktériumok feloldását, illetve az antigén-ellenanyag komplexek makrofágok által történő bekebelezését.

A fertőzésekkel szembeni immunvédekezés

Az immunrendszer egyik alapvető feladata a szervezet védelme a kórokozókkal, illetve fertőzésekkel szemben. A különböző fertőző mikroorganizmusok különböző típusú immunválaszt indukálnak. Az extracelluláris, azaz a sejten kívüli térben szaporodó baktériumokkal szembeni védelem alapvető elemei a fagocitózis és az ellenanyag válasz. Az ellenanyagok a baktériumok felszínéhez kötődve fokozzák a fagocitózist is, és elindítják a komplement rendszer aktivációját is. Jelentős antitoxikus, toxin neutralizáló (közömbösítő) hatást fejtenek ki. Az intracelluláris, azaz sejten belül szaporodó kórokozókkal szemben alapvetően a sejt közvetített immunitás lehet hatékony:

A vírusfertőzésekkel szemben a természetes, azonnali védelmet az interferon termelés és a természetes ölősejtek (NK sejtek) működése jelenti. Az interferon a vírussal fertőzött sejtek által termelt antivirális természetű anyag, mely a többi sejtet védi meg a vírusfertőzéstől.

A vírusbetegségek elleni immunválaszhoz alapvetően fontos a fertőzött sejtek elpusztítása, azaz az ölő T sejtek működése. Az antivirális immunitást a vírusok gyakori antigén variációja igencsak megnehezíti. A gombás fertőzésekkel szemben mind az ellenanyag közvetített, mind a sejtes immunválasz hatékony védekezést jelent; a szisztémás, generalizált gombás megbetegedések általában immunszuppresszált egyénekben figyelhetőek meg; nem véletlen, hogy AIDS-ben is gyakoriak

A paraziták -protozoonok, férgek - általában krónikus fertőzéseket okoznak, mert az antiparazita természetes valamint specifikus védelem nem túl hatásos. Ennek oka, hogy a paraziták rendkívül sokféle módon képesek ellenállni az immunológiai végrehajtó mechanizmusoknak, és életciklusuk is változatos lehet. A férgek eliminálására leginkább az eozinofil granulociták alkalmasak. Az eozinofilián kívül a féreg fertőzések legjellegzetesebb velejárója az IgE ellenanyag szint emelkedése.



Védőoltások

A kórokozókkal szembeni immunitás, azaz védettség alapjaiban a specifikus immunválasz működésének, elsősorban a memória sejtek aktiválásának eredménye. Megkülönböztetünk aktív és passzív immunitást.

Passzív immunitás akkor alakul ki, ha a szervezetbe természetes (anyai eredetű), vagy mesterséges úton juttatunk ellenanyagokat.

Aktív immunitás a mikroorganizmusokkal vagy azok termékével történt kontaktus után jön létre. Természetes aktív immunitás jön létre a fertőző betegségek kiállása után. Az aktív immunitást mesterséges úton immunizálás, azaz vakcinánicó révén, a védőoltások alkalmazásával érhetjük el.

Az immunológia egyik legnagyobb vívmánya a védőoltások sikeres kidolgozása és alkalmazása. Az oltóanyagok típusai a következők. 1.) Elölt mikroorganizmust tartalmazó oltóanyagok (pl. a Salk vakcina, mely elölt poliomyelitis víusokat tartalmaz, a járványos gyermekbénulás megelőzésére) 2.) toxoidot –inaktivált exotoxint tartalmazó oltóanyagok (diphteria, tetanus elleni oltóanyagok) 3.) kivonat vagy alegység vakcinák, melyek csak a védettséget kiváltó részét tartalmazzák a kórokozóknak (tok antigének, hepatitis B felszíni antigén) 4.) élő, attenuált- azaz nem virulens, mutáns mikroorganizmusokat tartalmazó oltóanyag (pl. a BCG vakcina tuberculózis megelőzésére, mumpsz, kanyaró vakcina,stb) 5.) Az un. DNS vakcináció a jövő ígéretes imunizálási lehetősége Az oltóanyagok gyakran tartalmaznak un. adjuvánsokat, melyek a természetes immunrendszer sejtjeit aktiválják (pl. mintázatfelismerő receptorokon keresztül), így mintegy kisegítő stimuláló jeleket juttatva az antigénbemutató sejtek, valamint a segítő T sejtek számára, így hatásosabbá téve az immunválaszt.

Védőoltások általában

A védőoltások célja a szervezet védelmének biztosítása egy vagy több meghatározott kórokozó támadásával szemben. Alapvetően két formája van:

Passzív immunizáció: a kórokozó patogenitásában döntő szerepet játszó antigénekkel szembeni ellenanyagokat juttatunk a szervezetbe. Ilyenkor a hatás csak arra az időszakra terjed ki, amíg az ellenanyagok ki nem ürülnek.

Aktív vakcináció során a szervezet immunrendszerét késztetjük specifikus ellenanyagok termelésére. Célja a tartós, elméletileg életre szóló immunitás létrehozása.

Az immunválasz a kórokozó bizonyos antigénjeire specifikus, ha az antigén megváltozik, a korábbi védőoltás nem nyújt védelmet az új antigént tartalmazó vírussal szemben.

Az antigéneket a T- és B-lymphocyták ismerik fel. A T-sejtekből felszabaduló cytokinek aktiválják a macrophagokat és a B-lymphocytákat is. A B-sejt cytokinek jelenlétében aktiválódva osztódik és differenciálódik. Egyrészt hosszú életű memória B-sejtek képződnek, másrészt plasmasejtekké alakulnak át.

A plasmasejtek ugyanazo kat az immunglobulinokat secretálják, amelyeket az “anya” B-sejtek a felszínükön hordoztak. Először IgM osztályú immunglobulinok képződnek, majd IgA, IgG, esetenként IgE osztályú antitestek. Az antigén felismerése, az immunsej tek aktiválódása és differenciálódása (centrális fázis) után az immunválasz harmadik lépése az antigént hordozó molekulák, sejtek eltávolítása (effektor fázis).

A specifikus immunválasz humorális (antitestek) és celluláris (citotoxikus T-lymphocyták) kom ponensei mellett részt vesznek a nem specifikus elhárító mechanizmusok (komplementrendszer, phagocyták) is. A vírusfertőzések megelőzésében elsősorban a specifikus antitestek, a gyógyulásban a specifikus citotoxikus T-lymphocyták (CD8⁺ T-sejte k) vesznek részt.

A védőoltások hatását befolyásoló tényezők:

• A szervezet immunválaszkészségének aktuális állapota

T-sejtek hiányában vagy súlyos működési zavarában a bejuttatott antigének nem kerülnek felismerésre, antitestek nem képződnek, a vakcináció eredménytelen. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák adása veszélyes.

B-sejt defektusokban (antitesthiány-szindrómák): agammaglobuliaemiában, ha a T-sejtek működése ép, ezek az antigént felismerik, memória T-sejtek is képződnek, de specifikus antitestek nem termelődnek, így a vakcináció nem éri el a célját.

Izolált IgA-hiányban a parenterális vakcinák biztonsággal adhatók, IgM, majd IgG osztályú specifikus antitestek képződnek, csak a lokális védelmet biztosító secretoros IgA termelése marad el. Ez okból orális poliovakcina (OPV) adása eredménytelen, sőt veszélyes lehet. IgG alosztálydefektusban a poliszacharid-vakcinák nem fejtik ki hatásukat, mivel a tokos baktériumok elleni védelemben az IgG2 típusú antitestek játsszák a fő szerepet.

• Az immunizált személy életkora

A T-sejt dependens antigénekre már fiatal csecsemők is jó immunválasszal reagálnak, de a T-independens antigének bejuttatása nem nyújt tartós védelmet.

Élő mikrobát nem tartalmazó vakcinával idős személyek is biztonsággal olthatók.

• Keringésben lévő antitestek

Az antitestek a vakcinával bejuttatott vírusokat neutralizálják, a protektív antigének nem kerülnek felismerésre, nem váltanak ki immunválaszt. (Maternális immunitás ideje alatt, immunglobulinok adása után a vakcináció eredménytelen)

• A vakcináció módja

A keringésbe jutó antigének a nyirokcsomókban, lépben prezentálva általános immunválaszt váltanak ki. A képződött immunglobulinok a keringésben tartós ellenanyagszintet tartanak fenn.

A nyálkahártyákon át bejutott antigének a nyálkahártyákhoz kapcsolódó lymphoid rendszerben kerülnek felismerésre, itt képződnek a memóriasejtek, amelyek recirkulálva csak a más nyálkahártyához asszociált lymphoid rendszerben (gyomor-bél rendszer, légu tak) tárolódnak.

Ez magyarázza, hogy a parenterálisan adott vakcinák után kialakuló immunválasz védelmet nyújt a szervezetbe behatoló kórokozóval szemben, de nem védi ki a behatolást. Míg a nyálkahártyákon át adott vakcinák (pl. OPV), elsősorban a termelődött secretor os IgA révén, már a természetes behatolási kapuban gátolják a kórokozók szervezetbe jutását.

• Az antigén dózisa és hatástartama.

A primer immunválasz kiváltásához az antigént megfelelő küszöb feletti koncentrációban kell bejuttatni, és annál hatásosabb lesz az immunválasz, minél tartósabban van jelen az antigén a szervezetben.

Élő, attenuált vírusvakcinák esetén a bejuttatott vírus a szervezetben szaporodik, tartósabb jelenléte maradandó védettséget biztosít.

Elölt vírus tartalmazó vakcinákban lévő antigén a szervezetből gyorsan eliminálódik, csak rövid immunitás jön létre. Ezért az élő kórokozót nem tartalmazó vakcinákat megfelelő adjuvánssal kombinálják, amely késlelteti az antigén felszabadulását . Tartós védelem létrehozásához rendszerint revakcinációkra van szükség.

• A vakcina antigenitása és a természetes fertőzésben játszott patogenetikai szerepe.

Az exotoxinok ellen igen jó védettséget nyújtanak a nagy antigenitású toxoid vakcinák, míg a baktérium sejtfalkomponensei ellen kiváltott immunválasz bizonytalan hatású.

Vírusfertőzések elleni védelemhez elegendő lehet annak a membránantigénnek a szervezetbe juttatása, amelyikkel a vírus a célsejtjeihez kötődik, míg más komponensek esetleg éppen ellenkezőleg, kóros reakciót válthatnak ki a természetes fertőzés során.

• Az immunizálás időtényezői

A primer immunválasz kialakulása hosszabb időt vesz igénybe (átlagosan 8 nap, de lehet néhány nappal rövidebb vagy lényegesen hosszabb is). Rövid lappangási idejű fertőzésekben vagy az inkubáció későbbi szakaszában az aktív immunizálástól már nem várh ató eredmény

a védőoltások többnyire nem nyújtanak életre szóló védettséget, az immunválaszkészség idővel csökken. Ilyenkor a revakcinálás szekunder immunválaszt vált ki, a védettség egy-két napon belül teljes lesz.

A passzív immunizálás védőhatása csak addig tart, amíg a bejuttatott antitestek ki nem ürülnek a szervezetből. Az antitoxikus védelemben és a vírusneutralizációban szerepet játszó IgG osztályú antitestek felezési ideje 21-23 nap. Ha aktív védőoltás ne m alkalmazható, a fertőzésnek ismételten kitett fogékony személyeket egy hónap múlva újabb passzív védelemben kell részesíteni.

Az immunglobulin készítményektől csak az inkubáció első napjaiban várható profilaktikus hatás, mivel a vírusneutralizáló antitestek csak a virionokat közömbösítik, az intracelluláris vírusreplikációt nem befolyásolják.

Oltóanyagok > Orvosoknak

Aktiv oltóanyagok

Haemophilus influenzae
Hepatitis A
Hepatitis B
Kullancs encephalitis
Influenza
Pneumococcus
Meningococcus

A természetes fertőzést utánozza, annak veszélyei nélkül. Erre olyan gyenge virulenciájú, a természetes kórokozóval azonos antigéntípusú törzsek alkalmasak, amelyek képesek a szervezetben szaporodni, azt immunizálni, de n em betegítik meg, vagy csak enyhe, veszélytelen oltási betegséget okoznak. Fontos az is, hogy a törzs virulenciája stabil legyen, vagyis azt sem természetes körülmények között (az oltott környezetében élő fogékony személyekbe jutva), sem a laboratóriumi fenntartás során ne változzék. A virulens mikrobából attenuálással alakítják ki. Az attenuálás lényege a kórokozó olyan genetikai mutánsának kiválasztása, amely az előbb meghatározott tulajdonságokkal rendelkezik.

A hatékonyság feltétele, hogy a mikroba a szervezetben szaporodjék, tehát a beadáskor élő, szaporodóképes állapotban legyen. Ezért ma a legtöbb élő vakcinát liofilezett (fagyasztva szárított) formában hozzák forgalomba, ebben az állapotban a mikroba az életképességét hosszú ideig megőrzi. A beoltott mikrobák szaporodását - vagyis az oltás “megeredését” - a szervezetben bizonyítja az oltási reakció vagy betegség. Ha az oltás után a korábban ellenanyaggal nem rendelkező egyén vérsavójában megjelennek a specifikus ellenanyagok, “szerokonverzióról” beszélünk.

A nem élő vakcinák hatóanyaga a kórokozó mikroba elölt (inaktivált) tenyészete, a kórokozó méregtelenített terméke vagy kivonata.

• inaktivált vakcinák (elölt baktérium- illetve vírusszuszpenziók)
• toxoid (anatoxin) vakcinák (méregtelenített baktérium-exotoxinok)
• kivonat-vakcinák (a mikroba protektív antigénjeit tartalmazó komponenseiből
• géntechnológiai módszerrel termelt vakcinák (a protektív antigént kódoló gént termeltetik egy ártalmatlan mikrobával)

A nem élő vakcinák nem szaporodnak, ezért jóval nagyobb antigénmennyiséget kell bevinni és az immunizálást többször kell megismételni. A hatás növelésére gyakran alkalmaznak adjuvánsokat, így a kívánt immunválasz kisebb antigénmennyiséggel és kevesebb számú oltással kiváltható.

A kombinált oltás célja is az oltások számának csökkentése és valamelyik komponens adjuváló hatásának kihasználása.

A hatásosság/reaktivitás kényes egyensúlya mind az élő mind a nem élő vakcinák esetében problémát jelent. Nem könnyű ugyanis eldönteni, hogy valamely vakcinának mekkora a hatékonyságot biztosító de még eltűrhető adagja. Ugyancsak problémát jelent, hog y nem élő vakcinákkal hosszantartó védettséget csak 2-3 egymást követő, egymástól hetekkel elválasztott oltási sorozattal lehet elérni. A többszöri parenterális bevitel nehezíti az oltási programok szervezését, növeli a költségeket és - különösen a fejl ődő országokban - a sterilitás hiányából eredő szövődmények kockázatát.

A fentiek miatt új vakcina-típusok és újvédőoltások kidolgozására számos kutatási irányzat alakult ki.

Passzív oltóanyagok

• Human Gamma-globulin 16%
• FSME bulin
• Tetanus immunglobulin
• Varicella immunglobulin (Varitect)
• CMV immunglobulin (Cytotect)
• Hepatitis B immunglobulin (Aunativ) (Hepatect)
• Rabies immunglobulin
• RSV immunglobulin (Palivisumab)

A passzív immunizálás immunoszuppresszív hatású: az ellenanyagok - bizonyos koncentráción felül - élő vakcinák esetében az aktív immunizálást meggátolhatják; kisebb koncentrációban - bár gátló hatásuk itt is érvényesül - aktív immunizáció már lehetséges, és így a passzív védelem alatt lezajló latens infekció vagy aktív védőoltás immunitást eredményezhet.

Az utóbbi évtizedekben az iv. adható - antibakteriális ellenanyagokat tartalmazó - immunglobulin jó terápiás hatásáról számoltak be immunhiányos, granulocytopeniás betegek bakteriális sepsisében. egyre inkább az a tendencia érvényesül, hogy az állati szérumokat emberi, ellenanyagokat tartalmazó immunglobulin készítményekkel helyettesítsék.

Az állati savók fokozatos kivonására azért került sor, mert mint fajidegen fehérjék szenzibilizálnak, szérumbetegséget, anafilaxiás shockot válthatnak ki.

Humán immunglobulin (IG, gamma globulin). Teljes emberi savót ma már passzív profilaxisra nem alkalmaznak. A passzív immunizálás ideális eszköze az emberi vérplazmából gyárilag előállított immunglobulin oldat. Természetesen a donorplazmákat a vérrel átvihető betegségekre előzetesen szűrik. Bár e készítmények nemzetközileg elfogadott hivatalos neve immunglobulinum humanum, sok országban - így nálunk is - még a régebbi gammaglobulin elnevezés is használatos.

A humán IG-készítményeknek két csoportja van: normál és specifikus IG.

A normál immunglobulint válogatás nélküli, a specifikus készítményt általában a kérdéses fertőzésen nemrég átesett vagy aktívan immunizált donorok véréből állítják elő. Ennek megfelelően ellenanyag-tartalma az egészséges népesség átlagos ellenanyagszi ntjét tükrözi; a specifikus immunglobulin viszont egy-egy kórokozóval szemben kimagaslóan magas titerben tartalmaz ellenanyagokat.

A klasszikus Cohn-féle alkoholos frakcionálással előállított normál vagy specifikus IG-okat általában prevencióra alkalmazzák; szubsztitúcióra terápiára ma már ritkábban. Az ilyen készítmények csak im. alkalmazhatók, mert antikomplementerhatású fehérjeaggregátumokat tartalmaznak és iv. adva súlyos reakciót okozhatnak.

Ellenanyaghiányos egyéneknek szubsztitúcióra vagy bakteriális fertőzéseik gyógyítására iv. alkalmazható IG-készitmények előállításánál enzimes (pepszin, papain. plazmin) és/vagy savas kezelést, szelektív adszorpciót alkalmaznak. Ezeknek az eljá rásoknak izolált vagy kombinált felhasználásával sikerült olyan készítményeket előállítani, amelyek nem antikomplementerek , ugyanakkor az ellenanyagok megőrzik neutralizáló, membránokat passzáló képességüket és jórészt megmarad az opszonizáló hatást kö zvetlenül vagy közvetve serkentő Fc fragmentumuk.

Egyes passzívan immunizáló készítmények laboratóriumban mért hatékonyságát nemzetközi egységben (NE, IU) fejezik ki.

Az állati savók fokozatos kivonására azért került sor, mert mint fajidegen fehérjék szenzibilizálnak, szérumbetegséget, anafilaxiás shockot válthatnak ki.

Az oltóanyagok parenterális alkalmazásakor ugyanolyan sterilitási kautélákat kell betartani, mint egyéb injekciós beavatkozások esetén. A védőoltásokat egyszerhasználatos fecskendővel és tűvel kell végezni. Katasztrófahelyzetben, tömegol tások esetén ugyanabból a steril fecskendőből, de természetesen egyénenként külön steril tűvel több egyént is oltanak, de ilyen esetben biztonságosabb a tű nélküli oltópisztoly (jet) használata. Ennek működési elve az, hogy az oltóanyagot nagy nyomással vékony sugárban juttatja át a bőrön.

A bőr fertőtlenítésére 70%-os alkohol használható. Élő vakcinák alkalmazásakor - inaktiválódásuk elkerülésére - vigyázni kell arra, hogy a beadás előtt az alkohol elpárologjon a bőrről; kerülni kell minden olyan fertőtlenítőszer (pl. jódtinktúra) használatát, amely a bőrön marad.

A jövő vakcinái

• Vektor-vakcinák (újtípusú kombinált oltóanyagok)

Az oltott személyben szaporodóképes de ártalmatlan vírusba vagy baktériumba rekombináns DNS technikával a protektív antigént kódoló gént viszik be. Ha vektor maga is vakcinatörzs, akkor a vakcina mindkét betegség megelőzésére alkalmas lehet. Ideális e setben egy vektor-vakcina akár 20 különböző protektív antigént is kódolhat, így 20 különböző betegség megelőzésére is alkalmas lehet. A vektor-vakcinák alkalmazásának feltétele a készítmények genetikai stabilitásának bizonyítása.

• Rekombináns DNS technikával előállított élő vakcinatörzsek.

Ezzel a módszerrel olyan módosulás idézhető elő a vakcinatörzsként kijelölt vírusban, amely a jelenleginél sokkal stabilabb, meghatározott mértékű maradék virulenciával rendelkező törzseket eredményez.

• Anti-idiotípus (ellenanyag jellegű) vakcinák

Az idiotípus az ellenanyag-molekula hypervariábilis régióján lévő antigéndetermináns, amely jellemző az antigénre. Ezt az ellenanyagot egy másik szervezetbe oltva, a vele szemben képződő ellenanyag (anti-idiotípus) az eredeti ellenanyagot indukál ó antigén “utánzata”, ezért helyette vakcinaként használható. Az anti-idiotípus vakcináknak olyan esetekben lehet jövője, amikor emberre ártalmatlan vakcina nem állítható elő.

• Nukleinsav-vakcinák

Protektív antigént kódoló tisztított DNS vagy mRNS készítmények im. Beadásával vagy speciális oltópisztollyal végzett belövésével humorális és celluláris immunválasz indukálható. A kutatások biztatóak, de a gyakorlati hasznosítás ideje még megjóso lhatatlan.

• Új immunológiai adjuvánsok

A számtalan kísérleti adjuváns közül legérdekesebbek a liposzómák és a biodegradábilis microparticulák, amelyek megvédik az antigéneket a korai lebomlástól, többszöri oltást utánozva igen intenzív immunválaszt indukálnak.

• Orális immunizálás

Az immunológiai kutatásokjelentős eredményeket hoztak a nyálkahártya-immunrendszer megértésében, a meghatározó secretoros IgA ellenanyagok sajátosságaira, termelődésükre vonatkozóan. Ezekkel az ismeretekkel és az új adjuvánsokkal rövid időn belül lehetővé válik egy sor fertőző betegség megelőzésére orális vakcinákkal.

Passzív immunizálást prevenció céljára elsősorban toxintermelő baktériumok és vírusok által okozott betegségek megelőzésére alkalmazunk. Az ellenanyagoktól csak a fertőzési folyamat egy bizonyos pontjáig várható hatás, azon túl azt már nem befo lyásolják. Az ellenanyagok hatása tulajdonképpen mindig preventív. Gyógyító hatás - ahol van - látszólagos: az antitestek a sejtekhez még nem kötött kórokozó ágens semlegesítésével a betegség további progressziójának veszik csak elejét. Az ellenanyagok preventív hatása adagjuktól és alkalmazásuk időpontjától függően a fertőzési folyamat teljes gátlásában, a fertőzés látenssé tételében vagy a klinikai tünetek enyhítésében nyilvánul meg.

Oltási technikák

Intrakután (ic.) oltás. Az oltás helye: vakcinák esetében a regio deltoidea közepe, bőrpróbákhoz az alkar voláris felszíne. Az oltáshoz ic. tűt és lehetőleg Mantoux-fecskendőt kell használni. A kart bal kézzel alulró l átfogjuk és az oltás helyén a bőrt megfeszítjük. A tűt a bőrrel csaknem párhuzamosan tartva, finom fúró mozgással a bőr felszínes rétegei közé szúrjuk úgy, hogy a hegye nyílásával a bőr felszíne felé nézve, kb. 2 mm-re legyen a beszúrás helyétől. Ekko r a megadott mennyiséget (általában 0,1 ml-t) befecskendezzük. Jól sikerült ic. oltás helyén néhány mm átmérőjű, a bőr felszínéből kiemelkedő fehér hólyagcsa (kvadli) képződik.

Skarifikációs oltás. Ezt a módszert korábban szinte kizárólag a himlő (variola) elleni oltás során használták. Lényege, hogy a bőrre cseppentett oltóanyagot hegyes eszközzel egy vagy több karcolás útján juttatták a bőrbe. Ma egyetlen betegség e llen sem oltanak ezzel a módszerrel.

Többszörös szúrásos módszer (multipunktura). Lényege, hogy a bőrre cseppentett oltóanyagon keresztül hegyes eszközzel több felszínes szúrást végeznek. Korábban e célra két- vagy többhegyű eszközök is rendelkezésre álltak. Ugyancsak a himlő elle ni oltás során alkalmazták; ma egyesek a tularaemia elleni oltás egyik módszereként ajánlják (l. ott).

Szubkután (sc.) oltás. Helye általában a felkar középső külső harmada, de a mell, hát vagy a has is lehet. A két ujjunkkal redőbe emelt bőrt a redő alapján, annak hossztengelyével párhuzamosan átbökve, a tűt a redő közepéig toljuk előre és az o ltóanyagot lassan fecskendezzük be. Az oltóanyag visszafolyásának megakadályozására a tű kihúzása után a szúrcsatornát steril vattával befogjuk és a bőr rétegeit körkörös mozgással egymás felett elmozdítjuk.

Intramuszkuláris (im.) oltás. Helye csecsemőkön a m. quadriceps femoris a comb külső elülső felszínén a középső harmadban; nagyobb gyermekek és felnőttek esetén a m. deltoideus vagy a m. triceps brachii. Nagyobb mennyiségű oltóanyagot nagyobb gyermekeknek is a comb izomzatába adunk be. (A gluteális izomzatba adott oltás hatékonysága kisebb lehet; csecsemőkben és kisdedekben idegsérülést okozhat, ezért kerülni kell). A bőrt megfeszítjük, majd gyors mozdulattal átbökjük, az izomba hatolunk és az oltóanyagot befecskendezzük. A befecskendezés előtt a dugattyú visszaszívásával meg kell győződni arról, hogy a tű hegye nincs-e érben. Olyan kivételes esetekben viszont ha egy fecskendőből több egyént kényszerülünk oltani, a vissza szívás tilos! Csak im. oltásra alkalmas oltóanyag esetében vigyázni kell arra, hogy az ne kerüljön a bőr alá (rövid tű!), mert steril tályogot okozhat.

Orális oltás. Az oltóanyagot az előírt mennyiségben kávéskanálnyi frissen főzött és lehűtött cukros teába cseppentjük, majd az oltandóval lenyeletjük. A csecsemők kivételével a vakcina kockacukorra csepegtetve is beadható, de annak elszopogatás át és lenyelését ellenőrizni kell. Ha az oltandó az oltóanyagot kiköpi, vagy közvetlenül a beadás után hány, az oltást meg kell ismételni. Magyarországon jelenleg csak az orális polio vakcinát adják így.

Intranazális oltás. Egyes országokban bizonyos oltóanyagok (pl. influenza, rubeola) orrba cseppentésével immunizálnak. Magyarországon ez az oltási mód nem használatos.

Ha valamilyen okból állati eredetű szérum adására kényszerülünk, az esetleges szérumérzékenységről bőrpróbával kell meggyőződni. Előbb 0,1 ml fiziológiás konyhasóval 1:10 arányban higított szérumot ic. kell adni; ha az injekció helyén 1 óra múl va nincs reakció (bőrpír, induráció), 1,0 ml szérumot kell sc. befecskendezni és ha 1 óra múlva nincs helyi vagy általános reakció, im. beadjuk a szükséges adagot.

Pozitív reakció esetén meg kell kísérelni a deszenzibilizálást. Ezt a százszorosra higított szérumból 1,0-2,0 ml sc. adásával kell kezdeni, majd az adagot félóránként vagy óránként kétszerezni. Ha már nincs általános vagy helyi re akció, két óra múlva - gyermeknek 0,02 ml/ttkg, felnőttnek 1,0 ml adrenalinnal együtt - beadjuk a szükséges adagot. Az oltottat szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hőmérsékletét, légzését, pulzusát, valamint vérnyomását ellenőrizni.

Ismételten adott állati szérum hatástalan lehet.

A VÉDŐOLTÁSOK JAVALLATAI

Magyarországon több betegség megelőzésére, illetve kiküszöbölésére a lakosság zömének immunitását biztosító védőoltás bizonyos korosztályoknak kötelező. Több nyugati országban ezek és még más oltások is "csak" ajánlottak, viszont a gyermekeket közössé gbe csak ezek megtörténte esetén veszik fel.

Az életkorhoz kötött, kötelező védőoltások rendjét az oltási naptár szabályozza. Az oltási naptáron a járványügyi hatóságok a járványügyi helyzetnek és a lehetőségeknek megfelelően évről évre változtathatnak. Az érintett évre érvényes oltási naptárt az OKI említett módszertani levele közli. Az életkorhoz kötött oltások egy részét folyamatos oltási rendszerben végzik, vagyis a gyermek oltását a megjelölt életkor elérésekor kapja. A kampányoltások általában iskolai oltások, amelyeknek keretében bizonyos osztályok tanulóit oltják.

A kötelező védőoltásokon kívül vannak olyan oltások, amelyek bizonyos rizikócsoportokban ajánlottak. Közülük egyeseket (pl. H. influenzae b, B-hepatitis elleni oltás) egyes országokban az oltási naptárba már beillesztettek.

Védőoltások indikációját képezheti olyan egyének megbetegedési veszélye, akik bizonyos kórokozóval fertőződtek vagy fertőződhettek. Az ilyen lehet egyéni oltás (pl. tetanusfertőzésre gyanús sérülés, veszett állatok marása), vagy tömeg oltás (pl. cholerabehurcolás, árvíz idején tífuszjárvány veszély).

A megbetegedési veszély indokolja az utazók védőoltását a hazájukban nem honos betegségek ellen.

Fertőző betegségek gyógyítására egyes betegségekben passzívan immunizáló oltóanyagokat használnak.

.