Terhesség alatti varicella-zoster vírus fertőzés

A varicella mind a várandós anya, mind a magzat számára fokozott kockázatot jelent. A tapasztalatok azt mutatják, hogy azonos korú terhes és nem terhes nőket összehasonlítva varicella esetén a pneumonitis kockázata az előbbiekben mintegy egy nagyságrenddel nagyobb. A magzat kockázata az első trimeszterben átvészelt anyai varicella alatt jelentős, ugyanis az organogenezis időszakában komplex, az idegrendszert, a látást, a hallást, a szívet érintő, végtag-hypoplasiával járó, gyógyíthatatlan fejlődési rendellenesség, a congenitalis varicellaszindóma alakulhat ki (2-4). Nem bizonyos az, hogy a vírus a placentán átjut, az sem, hogy létrehozza a fejlődési hibát, ezért igen nehéz megfelelő felvilágosítást adni az érintett asszonyoknak a magzat veszélyeztetettségéről. A congenitalis szindróma valószínűségét, kockázatát 10% körülire teszik, viszont az irodalomban közölt esetek száma alig éri el a két tucatot. A végtag-hypoplasia viszonylag könnyen felismerhető ultrahangvizsgálattal, azonban kialakulásakor a terhesség már többnyire előrehaladottabb annál, semhogy be lehessen avatkozni. A második-harmadik trimeszterben átvészelt anyai varicella magzati kockázata csekély. Ha a magzat fertőződik, méhen belül is lezajlódhat a fertőzés; ezek a kicsik kora gyermekkorukban vagy akár csecsemőkorban herpes zosterrel reagálnak a VZV-kontaktusra. A születés körüli időszak jelent ismét nagy kockázatot a születendő gyermekre akkor, ha az anyai varicella a szülést megelőzően öt napon belül vagy két nappal utána kezdődik. Ilyen esetben ugyanis az anyai primer (kisebb kockázat) vagy szekunder (nagyobb kockázat) viraemia során nagy vírusmennyiség juthat a magzatba, aki világra jön, mielőtt az anya termelte ellenanyagokhoz hozzájutna. Ezeknek az újszülötteknek az esetében progresszív, súlyos lefolyású varicellára lehet számítani 10-12 napos korban. Megelőzésként intravénás specifikus immunglobulint (varicella-zoster immunglobulin) kell adni nekik közvetlenül a születés után, mert ettől az inkubációs idő megnyúlása és mitigáltabb lefolyás várható. Igen fontos emellett a szülők figyelmét felhívni arra, hogy az immunglobulin potenciális védelmet nyújthat ugyan, de a varicella első jeleinél orvoshoz kell fordulni, mert az antivirális kezelés ennek ellenére indokolt az esetek többségében. A neonatalis varicella okozta halálozás megfelelő ellátás nélkül 30%-ra tehető. A terhesség alatti herpes zoster semmilyen magzati kockázatot nem jelent, tekintve, hogy zoster alatt nem jön létre viraemia. Az anyai igen magas specifikus ellenanyagtiterek pedig a későbbiekben védőhatásúak lehetnek az újszülöttre, különösen akkor, ha a csecsemő szopik, mert az ellenanyagok egy része specifikus szekretoros IgA formájában átjut az anyatejbe.

Sérült immunitásúak varicella-zoster vírus fertőzése

A sérült immunitásúak VZV-fertőzése potenciális életveszélyt jelent. Progresszív infekció várható, az ártalmatlannak tűnő kezdet (a vesiculák körüli reakciós udvar hiánya miatt kezdetben csak egy-egy apró hólyag jelenik meg) ellenére, amelyet a pörkösödési tendencia hiánya, egystádiumúság, haemorrhagiássá váló hólyagok, majd a visceralis szóródás ijesztő jelei (hallgatózási eltérést nem, csak akut respiratoricus distressz szindrómához hasonló radiológiai képet adó pneumonitis, intestinalis varicella bélvérzéssel, kínzó, éles fájdalmat okozó hepatitis) követnek. A kórkép antivirális kezelés nélkül 7-20%-ban halálos (5, 6), egyes esetekben pedig - teljes csontvelő-depletióban, ahol semmiféle immunfunkcióra nem lehet számítani - az antivirális kezelés sem segíthet. Az antivirális kezelés ugyanis nem virocid, hanem virosztatikus hatás kiváltására alkalmas, a vírusokkal fertőzött sejtek elpusztítása azonban továbbra is az immunrendszer feladata; az antivirális szer ehhez a propagáció gátlásával segít, de hatását csak addig fejti ki, amíg a szert adagoljuk. Ezért igen fontos, hogy minden sérült immunitású VZV-fertőzött beteg a fertőzés első jeleinél már antivirális kezelést (acyclovirkészítményt) kapjon megfelelő dózisban és formában (napi adag felnőtteknek és két éven felüli gyermekeknek egyaránt 5´800 mg per os acyclovir), mert a már kialakult progresszív infekció kezelése kockázatosabb, mint a progresszió megakadályozása. Az antivirális kezelést addig kell emiatt folytatni, amíg vagy megjelennek a kialakuló immunitás markereként specifikus ellenanyagok, vagy ha ilyen vizsgálatra nincs lehetőség, akkor addig, amíg a fehérvérsejtkép a normális értékeket mutatja. Ellenkező esetben a folyamat reaktiválódására, potenciálisan progresszívvé válására lehet számítani.

A herpes zoster bármilyen életkorú sérült immunitású betegben kialakulhat, gyakori a renyhe, torpid lefolyás, a generalizálódási tendencia. Emiatt minden életkorban indokolt zoster esetén is antivirális kezelést adni a fentebb vázolt elvek figyelembe vételével.

Költségkihatások

Kanadából származó országos felmérés (7) a szövődménymentes varicella költségeit 1-4 éves korúak körében átlagosan és esetenként 370 dollárra, 5-9 évesek esetében 237 dollárra teszi, ezek 10%-a az egészségügyi, és 90%-a az úgynevezett indirekt költség, azaz a gyermekük ápolása miatt a munkából kieső gondviselő jövedelemelmaradásának költségei. A komplikált, szövődményes esetek (8) - a kórházi ápolásra szoruló betegek - költségei átlagosan 8400 dollárt tettek ki, amelynek túlnyomó része egészségügyi költség. A VZV-fertőzésekkel összefüggő kiadás a két felmérés összesítése alapján évente 122 millió dollár, amelyből 24 millió dollár az egészségügyet terheli. A levont következtetés pedig világos üzenet: az aktív vakcináció e költség töredékéből megvalósítható. Hazai hasonló felmérést nem könnyű készíteni, de a morbiditási adatokból következően mindenképpen érdemes megpróbálni, miután a specifikus prevencióra - az aktív vakcinációra használható vakcina Magyarországon is törzskönyvezett - elvileg lehetőség kínálkozik.

Aktív vakcináció

A varicella elleni vakcina hatékonysága és biztonságossága

A varicella elleni vakcina kifejlesztésének gondolata a japán Takahashi munkacsoportjának köszönhető. A munkacsoport egy japán kisfiú varicellás hólyagjaiból izolált törzset (Oka) felhasználva készített élő, attenuált oltóanyagot, amellyel sikerrel immunizált egészséges önként jelentkezőket és - először a világon, tabukat megdöntve - szteroidkezelést kapó vesebeteg és remisszióban lévő leukaemiás gyermekeket. A 70-es években végzett első vakcinációk (9) hatékonynak, biztonságosnak bizonyultak, így más országok is követték a japán példát (10), hazánkban például Boda munkacsoportja (11). Ma a varicella elleni vakcinációra használható oltóanyagok közül több is forgalomban van, az USA-ban a Varivax (OKA/Merck), Európában a Varilrix (Smithkline Beecham) az elterjedtebb, Magyarországon az utóbbit törzskönyvezték. Kontrollált klinikai vizsgálatokban mindkét vakcinát igen hatékonynak találták, szerokonverziót az oltottak 70-90%-ában, a (12). Az oltottakban oltási reakció részeként hőemelkedést 5-35%-ban, az oltás beadásának helyén vagy generalizáltan 2-5 vesiculát 3-5%-ban figyeltek meg, a vesiculák az oltást követő legtöbbször 2-3 héten belül (5-26 nap) alakultak ki (13). súlyos varicella kialakulásának gátlását 95%-ban tapasztaltákÁttöréses (breakthrough) varicellát, azaz a vakcináció ellenére kialakuló bárányhimlőt az oltottak közel 4%-ában jelentettek (14), amely minden esetben igen enyhe lefolyású és gyorsan gyógyuló volt, a kialakult hólyagok száma az 50-et nem haladta meg.

Terhesség alatt - magától értetődően - a varicella elleni oltást nem ajánlják, azonban előfordulhat az, hogy valaki az oltás időpontjában még nem tud terhességéről. Az ilyen esetek tapasztalatai (több mint 300 esetet jelentettek a CDC-nek eddig) azt mutatták, hogy az oltóvírus ártalmatlan, egyetlen esetben sem alakult ki semmilyen fejlődési rendellenesség. Egy esetben az anya kérésére elvégzett terhességmegszakítás során az abortumot vizsgálva az oltóvírust nem lehetett kimutatni (15). Más oltóanyagokkal összehasonlítva is azt találták, hogy a varicella elleni vakcina igen jól tolerálható, kevésbé reaktogén, mint a kanyaró-mumpsz-morbilli (MMR) fertőzések elleni oltás vagy a diftéria-pertussis-tetanusz-polio (DPT+IPV) kombináció (16).

Elméletileg elképzelhető, hogy az oltottak közül azok a kevesek, akiken oltási reakcióként vesiculák is képződnek, az oltóvírust környezetükbe átadva másodlagos fertőzés forrásai lehetnek. Az USA-ban az elmúlt, több mint négy év alatt 14 milliót meghaladó varicella elleni oltóanyagdózist adtak be, és mindössze három olyan esetről számoltak be, amelyekben igazolható volt az oltóvírus ilyen úton való átadása. Egyik esetben sem fordult elő a másodlagos fertőzés továbbadása, a kialakult fertőzések igen enyhék voltak klinikailag és szerokonverzióhoz vezettek (Merckand Company, Inc.; nem közölt adatok).

Az immunitás tartama

A varicella átvészelése életre szóló immunitással jár ugyan, de a reaktiváció, azaz a herpes zoster fellépésének egyik oka éppen az, hogy ez az immunitás az évek múlásával megkopik. Az immunitás a celluláris immunválasz függvénye, amelyet könnyebb mérhetőségénél fogva az ezzel párhuzamosan a savóban megjelenő specifikus ellenanyagok, mintegy markerként jeleznek. A varicella elleni immunizálás "atyja", Takahashi és munkatársai a 70-es években oltottak egy csoportját 20 évvel később vizsgálva megállapították, hogy a vakcinációval kialakított immunitás igen tartós (17). Az amerikai tapasztalatok még nem tekintenek vissza ilyen hosszú időre, de elmondható, hogy minimálisan 11 éven át tartó immunitást ők is igazoltnak tekintenek. Elméletileg sok múlik azon, hogy az adott területen élők mekkora hányada lesz védett, ugyanis mindaddig, amíg csak a fogékonyak egy kis csoportja kap oltást, a VZV cirkulációja fennmarad és folyamatos booster hatást fejt ki. Ahhoz, hogy a VZV-fertőzés epidemiológiája érzékelhetően megváltozzon, matematikai modell segítségével kiszámították, hogy a fogékonyak minimálisan 90%-át vakcinálni kell, azaz ez a cél csak rutinoltások bevezetésével érhető el. Ilyen arányú átoltottság jelentősen meg fogja változtatni a korspecifikus morbiditást, a jelenlegi gyermek-felnőtt arány a felnőttek javára fog változni (feltehetően a felnőttek körülbelül 2%-a fogékony jelenleg) ennek minden következményével - a betegség jelentősége lényegesen kisebb lesz, de az érintettek, azaz a zömmel felnőttek esetében a kórlefolyás, a szövődmények várhatóan komolyabbak (18).

Külön foglalkozik az irodalom a gyermekközösségekben, illetve az egészségügyben dolgozók VZV-fertőzés elleni védelmével. Lévén az illetők felnőttek, fogékonyságuk esetén életkoruknál fogva számukra előnyösebb a védettség kialakítása a fertőzés kockázatainál, fertőződésük azonban a gondjaikra bízott gyermekekre nézve is kockázatot jelent, tehát immunitásuk kialakítása mindenképpen fontos közegészségügyi feladat. Két dózis beadása után tekinthetők védettnek.

Egyetértés van az irodalomban a tekintetben, hogy nem érdemes minden oltandó esetében a varicella elleni vakcináció előtt vagy azt követően ellenanyag-vizsgálattal értékelni a védettség meglétét, illetve hiányát. Amennyiben a kórelőzményben a bárányhimlőt említik (hitelt érdemlően vagy orvosi igazolás alapján), ez elfogadható a védettség igazolására. Csecsemőkorúak, kisdedek esetén ilyen anamnesztikus adat hiányában az oltás elvégezhető, mert kockázata akkor sincs, ha véletlenül az oltott már korábban VZV-fertőzést átvészelt. Nagyobbak, egyesek szerint 9-12 évesek, mások szerint 13 éven felüliek esetében (19) bizonytalan anamnézis esetén és tömeges oltásokban költségkímélő lehet az átvészeltség szerológiai tesztelése, mert várhatóan a bizonytalan anamnézisűek 70-90%-a is védett. A 13 éven aluliaknak jobb immunreaktivitásuk miatt egyetlen oltás elegendő, míg az idősebbeknek összesen két, 4-6 hét különbséggel adott vakcinadózist javasolnak, ugyanakkor a posztvakcinációs ellenanyag-vizsgálatot feleslegesnek ítélik.

Posztexpozíciós profilaxis

Posztexpozíciós profilaxisra évtizedeken át csak a specifikus immunglobulin adásával volt lehetőség. Bizonytalan hatékonysága, költségessége és a hatás átmeneti tartama miatt napjainkban alkalmazása háttérbe szorult, gyakorlatilag csak a tartósan és nagyfokban immunszupprimált, csontvelő-aplasiában szenvedők és a kritikus időszakban (szülés előtt öt, utána két nappal) kezdődő anyai varicella esetén az újszülöttek számára javasolják jelenleg is. Az aktív vakcináció ezzel ellentétben a kontaktust követő 72 órán belül alkalmazva elméletileg hatékony lehet, mivel az oltás kiváltotta immunválasz mintegy "lekörözheti" a természetes fertőzést. Tekintve a bárányhimlő fertőzőképességét, a fogékony kontaktok 87-90%-ánál lehet a fertőzés kialakulására számítani, míg az időben elvégzett posztexpozíciós profilaxis hatékonyságát 75-100% közöttire teszik (20-22). Philadelphiai példa igazolja többek között ezen elmélet helyességét: hontalanok szállásán, igen zsúfolt körülmények között élő nők és gyermekek otthonában fellépő varicellás eset kapcsán végezték el minden potenciálisan fogékony ott lakó vakcinációját, és a beavatkozás hatékonyságát 95,2%-osnak találták; varicellajárvány nem alakult ki, az otthon működhetett tovább (23, 24). Két óvodában is sikerült hasonlóan jó tapasztalatokat szereznie Guessnek és munkatársainak (25), akik egyrészt megállapították, hogy a már oltott gyermekekben a védettség valóban fennállt, illetve az expozíciót követően az oltottakban a hatékonyság 95%-os volt.

A herpes zoster gyakorisága vakcinációt követően

A varicella elleni vakcinációt ellenzők egyik fő érve az az elméleti feltételezés volt, hogy a gyermekkorban kialakított vakcinációs immunitás nem lesz eléggé tartós, így a herpes zoster kialakulásának időpontja előbbre, a fiatal-, illetve felnőttkorra fog áttevődni. Az elmúlt évek tapasztalatai ennek messzemenően ellentmondanak, úgy tűnik ugyanis, hogy oltottakban a herpes zoster frekvenciája lényegesen kisebb, mint a természetes fertőzést átvészelőkben. Magyarázatként feltételezik, hogy a vakcináció kapcsán lényegesen kevesebb víruskópia jut el a dorsalis ganglionokba, mint a természetes fertőzés kapcsán, és ez kisebb ingert jelent a reaktivációra (26). A CDC (nem hivatalosan közzétett) adatai szerint az oltottak esélye herpes zosterre 10-20-szor alacsonyabb, mint a természetes fertőzést elszenvedőknek, de az adatgyűjtés jelenleg is folyamatban van, több évtizednek kell ahhoz eltelni, hogy ezt a kérdést le lehessen zárni.

Ajánlás a varicella elleni oltásra

Az Amerikai Gyermekgyógyász Akadémia (American Academy of Pediatrics) 2000-ben közzétett ajánlásai (27) a varicella elleni immunizációra a következők:

1. Javasolják minden 12 hónaposnál idősebb, fogékony kisgyermek rutinszerű varicella elleni vakcinációját, akiknél ennek ellenjavallata nem áll fenn. Fogékonynak tekintik azokat, akiknek lezajlott varicellájáról nem áll rendelkezésre megbízható anamnesztikus adat. Az oltást 13-18 hónapos kor között, az MMR-oltással egy időben vagy attól minimum négy hét különbséggel ajánlják.

2. Kiemelten fontosnak tartják azt, hogy minden általános vagy középiskolába beíratott, fogékony gyermek oltása megtörténjen a közösségbe járás elkezdése előtt, amennyiben ellenjavallat nem áll fenn.

3. A HIV-pozitív és a sérült immunitású gyermekek varicella elleni profilaxisában egyéni mérlegelést látnak szükségesnek. A HIV-pozitív gyermekek egy csoportja (CDC I. kategória, 25% vagy ezt meghaladó CD4-sejt-arány) eredményesen vakcinálható, a többiek esetében gondosan mérlegelni kell a várható előnyöket és a potenciális kockázatot a betegség stádiumának, tendenciájának figyelembevételével. Hasonló gondolatmenet alapján nem a sérült immunitás ténye a döntő, hanem az aktuális immunállapot a prevenció formájának kiválasztásában malignus alapbetegség, illetve kemoterápiás kezelések kapcsán.

4. Az akadémia állást foglal a posztexpozíciós profilaxis mellett fogékony gyermekek számára (három napon belül végezve).

A varicella elleni aktív vakcináció Magyarországon

A VZV-fertőzés epidemiológiai adatainak gyűjtése elkezdődött, az adatok feldolgozása, értelmezése folyamatban van. Szükséges lenne a kanadai mintára számításokat végezni arra vonatkozóan, hogy mekkora terhet ró a VZV-fertőzés az egészségügyi hálózatra és az érintettekre, a betegekre és családjaikra. A direkt és az indirekt költségek korrekt felmérése a hatékony prevenciós program első lépése. Amíg ezek a számítások lezajlanak, addig is érdemes lenne törekedni a gyermekekkel foglalkozó és az egészségügyben dolgozó, fogékony felnőttek - számuk országunkban nem túl magas - specifikus védelmére, különös tekintettel a generációs korban lévő fogékony nőkre. Miután a progresszív VZV-fertőzésre való fogékonyság a malignus betegségből meggyógyultakban a tapasztalat szerint további életük során is megmarad, érdemes a vakcinációjukat elvégezni, ha fogékonyak.

Az egyik vakcina néhány éve már Magyarországon is törzskönyvezett, hozzáférhetősége tehát lehetőséget ad arra, hogy ki-ki eldönthesse, a vakcinációt vagy a fertőzést választja-e.

Irodalom

1. Summary of Notifiable Diseases, United States 1998. MMWR 1999. Dec.31.
2. Gilbert G. Chickenpox during pregnancy. BMJ 1993;306:1079-80.
3. Hajdi Gy, Mészner Zs, Nyerges G, Simon M. Congenitalis varicella syndroma. Orv Hetil 1982;39:99-102.
4. Grose C. Varicella infection during pregnancy. Herpes 1999;6:2:33-7.
5. Nyerges G, Mészner Zs. Treatment of chickenpox in immunocompromised children. Am J Med 1988;157:309-11.
6. Nyerges G, Mészner Zs, Gyarmati É, Simon M. Acyclovir prevents dissemination of varicella in immunocompromised children. J Infect Dis 1988;1233:1347-50.
7. Law B, Fitzsimon C, Fold-Jones L, et al. Cost of chickenpox in Canada Part I. Cost of uncomplicated cases. Pediatrics 1999;104:1-6.
8. Law B, Fitzsimon C, Fold-Jones L, et al. Cost of chickenpox in Canada: Part II. Pediatrics 1999;104:7-14.
9. Takahashi H, et al. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974; 2:1288-93.
10. Ridgeway D, et al. Acitve immunization of children with leukemia and other malignancies. Leuk Lymphoma 1993;9:177-82.
11. Boda D, Bartyik K, Szűts P, Turi S. Varicella elleni aktív védőoltások subcutan és intracutan alkalmazott gyengített élővírus-vakcinával kórházi fertőzéseknek kitett gyermekeken. Orv Hetil 1985;42:2577-80.
12. Finger R, Hughes JP, Guess HA, et al. OKA/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow up studies. Vaccine 1991;9:643-7.
13. Feder HM Jr, LaRussa P, Steinberg S, Gershon AA. Clinical varicella following varicella vaccination: don't be fooled. Pediatrics 1997;99:897-9.
14. Clements DA. Modified varicella-like syndrome. Infect Dis Clin North Am 1996;10:617-29.
15. Salzman MB, Sharrar RG, Steinberg S, LaRussa P. Transmission of varicella-vaccine virus from a healthy 12-month old child to his pregnant mother. J Pediatr 1997;131:151-4.
16. Shinefield HR, Black SB, Staehle BO, et al. Safety, tolerability and immunogenicity of concomitant injections in separate locations of MMR-II, Varivax, and Tetramune, in healthy children vs. concomitant injections of MMR-II and Tetramune followed six weeks later by Varivax.Pediatr Infect Dis J 1998;17:990-5.
17. Takahashi H. Current status and prospects of varicella vaccine. Vaccine 1992;10:1007-11.
18. Plotkin SA. Varicella vaccine. Pediatrics 1996;97:251-3.
19. Tracy AL, Black SB, Takahashi H, Ray P, et al. Varicella serology among school age children with a negative or uncertain history of chickenpox. Pediatr Infect Dis J 1998;17:120-5.
20. Asano Y, Hirose S, Iwasa S, et al. Protective effect of immediate inoculation of a live varicella vaccine in household contacts in relation to the viral dose and interval between exposure and vaccination. Biken J 1982; 25:43-5.
21. Arbeter AM, Starr JE, Plotkin SA. Varicella vaccine studies in healthy children and adults. Pediatrics 1986;78:748-6.
22. Naganuma Y, Osawa S, Takahashi H. Clinical application of a live attenuated varicella vaccine (Oka strain) in a hospital. Biken J 1984;27:59-61.
23. Watson B, Seward J, Yang A, et al. Postexposure effectiveness of varicella vaccine. Pediatrics 2000;105:84-8.
24. Yawn BP, Yawn RA, Lydick E. Community impact of childhood varicella infection. J Pediatr 1997;130:759-65.
25. Guess HA, Broughton DD, Melton LJ, Kurland LT. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics 1986;78:723-7.
26. Waler JA, Jacksonville FL. Possible role of varicella vaccine in preventing herpes zoster. Pediatr Infect Dis J 1999;9:842.
27. American Academy of Pediatrics: Varicella vaccine update. Pediatrics 2000;105:136-41.

---

Varicella-zoster virus infection and active immunization

Varicella-zoster virus (VZV) infection is not a uniformly mild disease, as pyogenic and neurologic sequelae may develop even in immunocompetent hosts. In teenagers and adults with immunocompromised states, the course of VZV infection may be more severe than in childhood, occasionally with life-threatening complications, due to progressive infection with considerable risk of lethality. The development of a specific antiviral agent, acyclovir has opened up new vistas in the management of VZV infection, though not all cases can be cured.

The specific active immunisation against VZV has been available for decades. The first, live attenuated varicella vaccine was developed in Japan by Takahashi and co-workers and its modified versions have since been registered in many countries of the world, including Hungary.

The varicella vaccine is well tolerated, effective and is able to induce long lasting immunity. Side effects are mild and easily tolerated. The evaluation of the clinical impact of VZV infection, its consequences for the affected individuals and for the health care system may help to decide, whether a universal vaccination program might be beneficial for a country (i.e. Hungary). Since the answer is yet unknown, those at high risk for VZV complications should be informed about he possibility of prevention.

Correspondence: dr. Mészner Zsófia: Szent László Hospital, 1st Department of Pediatrics;
H-1095 Budapest, Gyáli út 5-7..

http://www.lam.hu/folyoiratok/lam/0007/5.htm