Az influenza, súlyos influenza kezelése – nemzetközi tapasztalatok alapján. Az Infektológiai és Intenzív Terápiás és Aneszteziológiai Kollégium ajánlása.

Az ajánlást összeállították: Bobek Ilona és Ludwig Endre.

H1N1: klinikai megfigyelések és aktualizált terápiás ajánlás - az Infektológiai Szakmai Kollégium jelentése 2009. november 19.

2009. december 18.

Az új influenzával kapcsolatos ismeretek folyamatosan bővülnek, ezek alapján az ajánlások is változnak. A H1N1 influenzával kapcsolatos eddigi tapasztalatok, az antivirális kezeléssel nyert jó eredmények tették szükségessé ajánlásunk frissítését. Az Infektológiai Szakmai Kollégium a következőkben is rendszeresen informálja a kollégákat az aktuális ajánlásról.

Klinikai megfigyelések
Az új A(H1N1) influenza eddig már több százezer, laboratóriumban igazolt megbetegedést okozott világszerte. Az eddigi klinikai megfigyelésekről publikált adatok alapján a következő megállapítások tehetők:

• A megbetegedések elsősorban a fiatal felnőtt korosztályt és gyermekeket érintik, az időskori (65 év feletti) morbiditás egyelőre kifejezetten alacsony.
• Az esetek túlnyomó többsége enyhe lefolyású, klinikuma a szezonális influenzától elkülöníthetetlen, láz (esetenként magas), köhögés, fejfájás, izomfájdalom jellemző. Eltérően a szezonális influenzától, hányás, hasmenés kísérheti a fenti tüneteket. Kisgyermekeknél 1-2%-ban észleltek enyhe neuropszichiátriai tüneteket.
• Az új influenza eddigi halálozási rátája igen alacsony, becsült aránya 1% alatt van.
• A súlyos lefolyást, illetve halálozást elsősorban alapbetegségben szenvedő betegeken és időseken észlelték, de váratlanul súlyos kórformákról számoltak be teljesen egészséges fiatal felnőttek influenzája kapcsán is.

Az eddigi statisztikák alapján a következő csoportok tekinthetők fokozottan veszélyeztetettnek (a felsorolásban a sorrend nem jelent fontossági sorrendet):

• krónikus légúti (asthma), cardiovascularis, máj- és vesemegbetegedésben,
• előrehaladott malignus megbetegedésben szenvedők,
• cukorbetegek,
• kórosan túlsúlyosak (BMI 40 felett),
• szisztémás szteroid kezelésben részesülők,
• lymphopeniások,
• várandós nők,
• ötévesnél fiatalabb gyermekek,
• HIV-fertőzöttek,
• neuromuscularis betegség miatt csökkent légzésfunkciójú betegek.

Statisztikai adatok

A megbetegedettek mintegy 2%-ánál kerül sor hospitalizációra, a kórházi esetek 10-25%-a igényel intenzív osztályos elhelyezést. Az intenzív osztályra került betegek kevesebb mint 10%-a 65 év feletti. Az intenzív osztályon kezeltek 9,1%-a halt meg az Egyesült Államokban, 14,3%-a Ausztráliában. Arányában a legmagasabb letalitás a 19-45 év közötti felnőtteknél észlelhető.

A hospitalizált betegeknél tapasztalt tünetek százalékos megoszlása egy skót felmérés szerint (268 beteg) a következő:

Láz	93%
Köhögés	83%
Dyspnoe	54%
Gyengeség	40%
Borzongás	37%
Myalgia	36%
Orrfolyás	36%
Torokfájás	31%
Fejfájás	31%
Hányás	29%
Hasmenés	24%

Súlyos lefolyás hátterében álló kórformák

A súlyos lefolyás hátterében álló, az influenzával szoros összefüggésben álló kórformák:

• primer virális pneumonia, melyre jellemző a magas láz, köhögés, gyorsan romló dyspnoe, kétoldali multifokális pneumonia. A laboratóriumi leletek közül jellegzetes az emelkedett LDH, CK és lymphopenia. A tünetek gyorsan progrediálnak, ARDS alakul ki, a beteg gépi lélegeztetésre szorul. A primer virális pneumonia gyakran lép fel alapbetegség nélküli immunkompetens személyeknél. E betegpopuláció halálozási aránya 30-60% között mozog. Az eddigi adatok alapján a terheseken kialakuló súlyos kórkép valószínűsége a terhesség előrehaladtával nő, a legsúlyosabb kórformákat a harmadik trimeszterben észlelték.

• ARDS rohamos kialakulása pneumonia nélkül.

• másodlagos bakteriális pneumonia, melynek kórokozói elsősorban a S. pneumoniae, S aureus, S pyogenes. Krónikus légzőszervi megbetegedésben szenvedőknél a másodlagos bakteriális pneumonia igen gyorsan léphet fel, a tünetek kezdetétől számított 2.-3. napon.

Diagnózis

A diagnózis gyanúja pandémás időszakban a klinikai képen alapul, amelyet a vírus kimutatásával kell megerősíteni (PCR). A direkt antigén-kimutatáson alapuló tesztek szenzitivitása alacsony. Előfordulhat, hogy pneumonia esetén a garatból vett minta már PCR-negatív, de a mély légutakból vett mintákból a vírus kimutatható. Invazív mintavétel javasolt, ha a beteg pneumoniája az alkalmazott antivirális + antibiotikum kezelésre nem reagál.

Ajánlás az influenzás betegek ellátásával kapcsolatosan:

Enyhe influenza esetén a beteg otthon kezelendő, tüneti terápián kívül egyéb teendő nincs.

Az átlagosnál súlyosabb lefolyásra utaló, azonnali orvosi ellátást, illetve hospitalizációt igénylő tünetek:

• a légzésszám növekedése, felületessé válása, akár fizikai aktivitás, akár pihenés közben, kifejezett nehézlégzés, cyanosis;
• véres vagy elszíneződött köpet;
• mellkasi fájdalom;
• megváltozott tudatállapot;
• három napon túl fennálló, magas láz;
• a vérnyomás csökkenése;
• gyermekeknél figyelmeztető jel a légzés gyorsulása és nehezítettsége, az aktivitás hiánya és az aluszékonyság;

Az antiviralis gyógyszerek (oseltamivir, zanamivir) alkalmazása

Fokozott rizikójú betegek esetében - szoros obszerváció mellett - oseltamivir vagy zanamivir minél előbbi alkalmazása javasolt. Az amerikai intenzív osztályos tapasztalatokat feldolgozó közlés szerint nem halt meg olyan beteg, akinél korábban, a tünetek fellépte után 48 órán belül megkezdték az antivirális kezelést

Progrediáló kórkép vagy eleve súlyos kórforma észlelésekor hospitalizáció és antivirális kezelés (oseltamivir vagy zanamivir) azonnali alkalmazása indokolt.

Az antivirális kezelés akkor is indokolt a súlyos (hospitalizált) betegeknél, ha a tünetek időtartama meghaladja a 48 órát. A kezdeti kezelésre nem kellően reagáló betegeken az oseltamivir dózisának megemelése (2x150 mg) és tartós adása javasolt. Ez az ajánlás vonatkozik minden betegcsoportra, terhesekre és 5 éven aluli gyermekekre. Súlyos betegeknél, csökkent immunitású állapotokban a vírusreplikáció és vírusürítés tartóssá válhat.

Másodlagos bakteriális pneumonia kialakulása esetén az antibiotikum-terápia bevezetése mellett célszerű az antivirális kezelést folytatni az állapot javulásáig, miután a vírus jelenléte tartósan segíti elő a bakteriális infekció progresszióját.

A javasolt antibiotikumok másodlagos bakteriális pneumonia esetén: amoxicillin/klavulánsav, ceftriaxon vagy légúti fluorokinolonok, mint levofloxacin vagy moxifloxacin (≥18 évesek) javasolt.

Az Infektológiai és Intenzív Terápiás és Aneszteziológiai Kollégium részletes ajánlása itt olvasható:

Az új A(H1N1) influenza eddig már több százezer, laboratóriumban igazolt megbetegedést okozott világszerte. Az eddigi klinikai megfigyelésekről publikált adatok a családorvosi szolgálatok, illetve az intenzív osztályok aránytalan nagy terheléséről számoltak be.

Az új influenza eddigi halálozási rátája alacsony, becsült aránya 1% alatt van.

Klinikum

Az eddigi statisztikák alapján a következő csoportok tekinthetők fokozottan veszélyeztetettnek (a felsorolásban a sorrend nem jelent fontossági sorrendet):

- krónikus légúti, cardiovascularis, máj- és vesemegbetegedésben,
- előrehaladott malignus megbetegedésben szenvedők,
- cukorbetegek,
- kórosan túlsúlyosak (BMI 40 felett),
- szisztémás szteroidkezelésben részesülők,
- lymphopeniások,
- várandós nők,
- ötévesnél fiatalabb gyermekek,
- HIV-fertőzöttek,
- neuromuscularis betegség miatt csökkent légzésfunkciójú betegek.

A hospitalizált betegeknél tapasztalt tünetek százalékos megoszlása egy skót felmérésben (268 beteg) a következő volt:

Láz: 93%
Köhögés: 83%
Dyspnoe: 54%
Gyengeségérzés: 40%
Borzongás: 37%
Myalgia: 36%
Orrfolyás: 36%
Torokfájás: 31%
Fejfájás: 31%
Hányás: 29%
Hasmenés: 24%.

Az átlagosnál súlyosabb lefolyásra utaló, azonnali orvosi ellátást, illetve hospitalizációt igénylő tünetek:

- a légzésszám növekedése, felületessé válása, akár fizikai aktivitás, akár pihenés közben,
- kifejezett nehézlégzés, cyanosis;
- véres vagy elszíneződött köpet;
- mellkasi fájdalom;
- megváltozott tudatállapot;
- három napon túl fennálló magas láz;
- a vérnyomás csökkenése;
- gyermekeknél figyelmeztető jel a légzés gyorsulása és nehezítettsége, az aktivitás hiánya és az aluszékonyság.

A megbetegedettek mintegy 2%-a kerül kórházba; a kórházi esetek 10-25%-a igényel intenzív osztályos elhelyezést. Az intenzív osztályra került betegek kevesebb mint 10%-a 65 év feletti. Az intenzív osztályon kezeltek 9,1%-a halt meg az Egyesült Államokban, 14,3%-a Ausztráliában. Arányában a legmagasabb letalitás a 19-45 év közötti felnőtteknél észlelhető.

A súlyos lefolyás oka lehet:

- Primer virális pneumonia: jellemző a magas láz, köhögés, gyorsan romló dyspnoe, kétoldali multifokális folyamat. A laboratóriumi leletek közül jellegzetes az emelkedett LDH, CK és lymphopenia. A tünetek gyorsan progrediálnak, ARDS alakul ki, a beteg gépi lélegeztetésre szorul. E betegpopuláció halálozási aránya 30-60% között mozog. A primer virális pneumonia gyakran lép fel alapbetegség nélküli, immunkompetens személyeknél.

- ARDS rohamos kialakulása (pneumonia nélkül).

- Másodlagos bakteriális pneumonia: ez igen gyorsan léphet fel, akár a tünetek kezdetétől számított 2-3. napon. A másodlagos bakteriális fertőzés kórokozói elsősorban Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae.

Infektológiai szempontok

Diagnózis: a diagnózis gyanúja pandémiás időszakban a klinikai képen alapul, ezt a vírus kimutatásával kell megerősíteni (PCR). A direkt antigénkimutatáson alapuló gyors tesztek szenzitivitása alacsony. Előfordulhat az is, hogy pneumonia esetén a garatból vett minta már PCR-negatív, de a mély légutakból vett mintákból a vírus kimutatható. Invazív mintavétel javasolt, ha a beteg pneumoniája az alkalmazott antivirális + antibiotikum-kezelésre nem reagál.

Az antiinfektív kezelés alapelvei

- Progrediáló kórkép vagy eleve súlyos kórforma észlelésekor hospitalizáció és NAI (oseltamivir, zanamivir) azonnali alkalmazása indokolt. A klinikai kép alapján, avagy a megbetegedés gyanúja esetén is azonnal el kell kezdeni a NAI adagolását, nem szabad a PCR-vizsgálat eredményére várni. Az idézett skót forrás szerint az a beteg is H1N1-fertőzésre gyanús, aki nem kellően tisztázott okból, rossz állapota miatt került intenzív osztályra. Az amerikai intenzív osztályos tapasztalatokat feldolgozó közlés szerint nem halt meg olyan beteg, akinél korábban, a tünetek fellépte után 48 órán belül megkezdték az antivirális kezelést.

- Az antivirális kezelés akkor is indokolt a súlyos betegeknél, ha a tünetek időtartama meghaladja a 48 órát, bár hatékonysága várhatóan kisebb, mint a 48 órán belül elkezdett kezelés.

- A kezdeti kezelésre nem kellően reagáló betegeknél az oseltamivir dózisának megemelése (2x150 mg) és tartós adása javasolt. Ez az ajánlás vonatkozik minden betegcsoportra, a terhesekre és az öt éven aluli gyermekekre. Súlyos betegeknél, csökkent immunitású állapotokban a vírusreplikáció és vírusürítés tartóssá válhat.

- Másodlagos bakteriális pneumonia kialakulása esetén az antibiotikum-terápia bevezetése mellett célszerű a NAI-kezelést folytatni az állapot javulásáig, miután a vírus jelenléte tartósan segíti elő a bakteriális infekció progresszióját.

- A javasolt antibiotikumok másodlagos bakteriális pneumonia esetén: amoxicillin/klavulánsav, ceftriaxon, cefotaxim vagy légúti fluorokinolonok [mint levofloxacin, moxifloxacin (≥18 évesek)].

Intenzív ellátás

Indikáció

A WHO-kritériumok szerint a H1N1 okozta megbetegedés a következő kritériumok alapján tekinthető súlyosnak és igényelhet intenzív osztályos ellátást:
- alsó légúti infekcióra utaló klinikai és radiológiai jelek,
- központi idegrendszeri érintettség,
- shock, illetve többszervi elégtelenség,
- az alapbetegség exacerbatiója,
- progresszív betegség (légzési elégtelenség, központi idegrendszeri komplikációk),
- tartós vírusürítés,
- invazív másodlagos bakteriális infekció.

Az infekciókontroll szempontjai az intenzív osztályon

Különösen veszélyes, cseppfertőzést okozó beavatkozások:
- intubáció,
- trachealeszívás,
- tracheostoma kezelése,
- gyógyszerporlasztók használata,
- mellkas fizioterápiája,
- bronchoszkópia,
- cardiopulmonalis reszuszcitáció (CPR),
- nem invazív lélegeztetés (NIV),
- magas frekvenciás oszcillációs lélegeztetés (HFOV).

Védőeszközök:

	Fertőzött területen való tartózkodás, de a beteggel nincs kontaktus	Szoros kontaktus a beteggel (<1>	Aeroszolképződéssel járó beavatkozások
Kézhigiéne	+	+	+
Kesztyű	_	+	+
Védőruha	_	_	+
Sebészi maszk	+	+	_
FFP 3 védőmaszk	_	_	+
Szemvédelem	_	Az adott helyzet dönti el	+

Az intenzív ellátás speciális szempontjai H1N1-vírusinfekció esetén

Az intenzív osztályok terhelése (ausztrál és új-zélandi tapasztalatok, 2009):
- Intenzív terápiát 15-ször többen igényeltek, mint egyéb szezonális influenzajárvány idején. Ausztráliában 28,7 ITO-felvétel/millió lakos volt az igény.

- Az intenzív osztályos ellátás szüksége 4-6 héttel az első dokumentált esetek után egyszerre nő meg, és több héten át fennmarad. Három hónapon át átlagban az ITO-ágyak 5,2%-át H1N1-vírusinfekció miatt kezelt betegek foglalták el, ami egy időre a 19%-ot is elérte.

- Az intenzív osztályok terhelését az izoláció szükségessége tovább növelte.

- Az ITO-ra felvett betegek 64,6%-át lélegeztették átlag nyolc napon át. Az igény 208 lélegeztetési nap/millió lakos volt. A lélegeztetett betegek több mint 11%-ánál kellett extracorporalis membránoxigenátor- (ECMO-) terápiát alkalmazni.

- Az ITO-halálozás aránya 16,9% volt. A halálozás független rizikófaktorai: respirátorterápia, előrehaladott kor, egyéb súlyos kísérő betegség.

A respirátorterápia szempontjai:

- „Lung protective” lélegeztetési stratégiák.
- A korai intubáció javítja a túlélés esélyét, szemben a NIV használatával, ami rontja azt.
- Zárt légúti szívórendszerek használata.
- A standard lélegeztetési stratégiák (magas PEEP, HFO) az alveolusok disztenzióját, illetve az oxigenizáció romlását okozhatják.
- Nagy a respirátoron való szedáció, illetve izomrelaxáns iránti igény.

Cardiopulmonalis reszuszcitáció:
Kerülni kell a védőeszköz nélküli közvetlen kontaktust a beteggel: például szájból-szájba lélegeztetés. A légútbiztosítás minél előbb intratrachealis tubuson át történjen.

A H1N1 influenza ellátása – a gyermekintenzív-ellátás sajátosságai

Általános sajátosságok

Gyermekeknél relatíve gyakori a betegség előfordulása. Súlyos betegség gyanúját veti fel gyermekeknél a szapora és nehezített légzés, az aktivitás hiánya és az aluszékonyság. Az ellátás során alkalmazzuk a felnőtt intenzív ellátás során szerzett tudást, de figyelembe kell venni a gyermek életkorárát, súlyát és élettani sajátosságait. Légútbiztosítás szükségessége esetén nem szabad késlekedni.

Az intenzív ellátást igénylő gyermekek ellátása

1. Az intubáció indikációi:

- légzési elégtelenség,
- az oxigenizáció elégtelensége,
- megnövekedett légzési munka (leggyakoribb ok),
- visszatérő apnoe,
- tudatzavar,
- shock.

2. A megnövekedett légzési munka klinikai tünetei:

- tachypnoe,
- légzési segédizmok használata,
- fejbiccentés,
- orrszárnyi légzés,
- „gruntölés”,
- subcostalis, intercostalis + sternalis behúzás,
- „tracheal tug” a trachea „huzakodó” mozgása.

3. Intubáció kivitelezése H1N1-fertőzés esetén:

A gyermekanesztézia és gyermekintenzív-ellátás általánosan elfogadott elvei szerint kell eljárni. Ne késlekedjünk, ha a döntés megszületett! Fontos a jó előkészítés, a megfelelő felszerelés és gyógyszerek előkészítése.

A gyomor tehermentesítése nasogastricus szondával történik (az infekciókontroll elveit betartva a személyzet védelmét biztosítani kell!)

Az esetek többségében „Rapid Sequence” intubálás - intravénás indukció javallt. Az inhalációs indukció légzési elégtelenségben nehéz, ezért lehetőleg ne ezt a módot válasszuk. A gyomrot üresen kell tartani, vagy intubálás előtt kiüríteni lehetőség szerint (aspiráció veszélye!) A cricoid porc nyomása megnehezítheti az intubációt.
Legyen alternatív légútbiztosítási terv arra, az esetre, ha nem sikerül az intubáció – a laryngeal maszk (LMA) életmentő lehet! -, az intézeti lehetőségeket fel kell mérni.
A lélegeztetést igénylő esetekben a felnőttellátáshoz hasonló lélegeztetési stratégia javasolt.

A nem invazív lélegeztetés hasznos lehet, de figyelni kell a vírusszóródás veszélyére!
Fontos a folyadékmegszorítás és a megfelelő diuresis biztosítása. Az intenzív osztályon lehetőleg biztosítani kell az elkülönítést és a személyzet védelmét az infekciókontroll-előírások szerint.

Gyermekeknél antivirális kezelés az alábbi táblázat szerint alkalmazandó.

Antivirális kezelés gyermekeknél

Testtömeg (kg)	Dózis életkor szerint	Javasolt dózis 5 napos kezelésnél	Kemoprofilaxis 10 nap
oseltamivir (Tamiflue�)
>40 kg	> 10 év	2x75 mg naponta	1x75 mg/nap
>23 kg-40 kg	6-9 év	2x60 mg naponta	1x60 mg/nap
>15 kg-23 kg	3-5 év	2x45 mg naponta	1x45 mg/nap
≤15 kg	1-2 év	2x30 mg naponta	1x30 mg/nap
	6-11 hó	2X25 mg naponta	25 mg naponta egyszer
	3-5 hó	2X20 mg naponta	20 mg naponta egyszer
	<3>	2X12 mg naponta	Kritikus helyzetet kivéve nem javasolt
<1> Kimberlin et al. 2009	≥9 hó	2x3,5 mg/kg /naponta
	≤9 hó	2x3 mg/kg /naponta
Zanamivir (Relenza�)	≥ év	10 mg (2X5 mg inhaláció) naponta 2x	10 mg (2X5 mg inhaláció) naponta egyszer (≥5 év)

Irodalom
Alonso-Tarrés, et al. Severe influenza A (H1N1) in patients without any known risk factor. Critical Care 2009;13:425. (doi:10.1186/cc8150)
Joyce HY Yeung, et al. Presentation and management of critically ill patients with influenza A (H1N1): a UK perspective. Critical Care 2009;13:426. (doi:10.1186/cc8151)
Moreno P, et al. The ongoing H1N1 flu pandemic and the intensive care community: challenges, ooportunities, and the duties of scientific societies and intensivists. Intensive Care Med 2009;35:2005-8.
ANZIC Influenza Investigators. Critical Care Services and 2009 H1N1 Influenza in Australia and New Zealand. N Engl J Med 2009;361:1925-34.
Jain S, et al. Hospitalized Patients with 2009 H1N1 Influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009;361:1935-44.

AZ ÁNTSZ antivirális kezeléssel kapcsolatos ajánlása itt olvasható.