Hipertónia diabetes mellitusban

• Magyar Diabetes Társaság • 2003

A hipertónia definíciója.

A hipertónia előfordulása diabetes mellitusban

A hipertónia a cardiovascularis megbetegedések egészének jelentős, az atheroscleroticus szív- és érbetegségnek meghatározó patogenetikai tényezője. Definíciója - amely mindenkor mesterségesen választott, konszenzuson alapuló vérnyomás-határértékekhez kötődött - az elmúlt időben nagy fokban változott, döntően annak függvényében, ahogyan az egyes vérnyomástartományokhoz társuló cardiovascularis kockázat mind objektívebben megítélhetővé vált. Számértékben kifejezhető határértéke ma aszerint módosul, hogy milyen módszerrel (alkalmi - casualis - vérnyomásmérés orvosi rendelőben, önvérnyomásmérés vagy folyamatos vérnyomás-monitorozás [ABPM]), ill. mely napszakban határozzuk meg azt. A leggyakrabban használatos, higanyos vérnyomásmérővel végzett alkalmi mérés eredménye alapján történő besorolást az 1. táblázat tünteti fel. Általánosságban igaz, hogy e módszerrel magas vérnyomás akkor kórismézhető, ha nyugalomban, három különböző időpontban - legalább egy-egy hetes időközzel -, standard feltételek mellett mért értéke;139/89 Hgmm. A standard feltételek az ülő helyzetet, a felkaron, szabványos a tápláltsági állapotot figyelembe vevő mandzsettával történő, Riva-Rocci szerinti mérést jelentik. Az önvérnyomásméréssel mért normális (nappali) érték 135/85 Hgmm. Az ambuláns, folyamatos vérnyomás-monitorozással mért értékek alapján történő minősítést a 2. táblázat tünteti fel. Fontos tudni, hogy cukorbetegségben gyakori a fehérköpeny-hipertónia.

A hipertónia kétszer gyakoribb diabéteszben a nem cukorbeteg népességhez képest. Az 1-es típusú cukorbetegek mintegy 25-30%-ánál - diabéteszes nephropathia kíséretében -, a 2-es típusú diabéteszben szenvedők közel 60-70%-ánál fordul elő. Csökkent glükóztolerancia (IGT) esetén is 40% körüli az előfordulási gyakoriság.

A metabolikus szindróma patogenetikai háttere magyarázza, hogy normoglykaemiás essentialis hypertoniás személyek is a szénhidrát-anyagcsere károsodása szempontjából fokozottan veszélyeztetett csoportnak tekintendők, ugyanígy, túlsúlyos/elhízott, illetve hyper- és/vagy dyslipidaemiás egyének is rendszeresen szűrendők a hipertónia korai felismerése érdekében.

1. táblázat A normális és kóros vérnyomás-kategóriák (orvosi rendelőben, nyugalomban, ülő helyzetben mért alkalmi [casualis] értékek; ha a beteg a szisztolés és diasztolés vérnyomás alapján különböző kategóriába esik, akkor a magasabb kategória a mérvadó)

Kategória	Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
Optimális vérnyomás	120	80
Normális vérnyomás	130	85
Magas-normális vérnyomás	130-139	85-89
Hipertónia 1. stádium (enyhe)	140-159	90-99
Hipertónia 2. stádium (középsúlyos)	160-179	100-109
Hipertónia 3. stádium (súlyos)	≥180	≥110
Izolált szisztolés hipertónia	≥140	90

2. táblázat Az ABPM során mért vérnyomásértékek kategóriái

ABPM-mel mért érték	Normális érték Hgmm	Hipertónia Hgmm
Nappal	135/85	≥140/90
Éjjel	120/70	≥125/75
24 órás átlag	130/80	≥135/85

Patomechanizmus

A genetikai tényezők szerepe elsősorban a nephropathia diabetica talaján kialakuló hipertónia magyarázatakor kerül előtérbe. Az összefüggést kezdetben családvizsgálatok eredményei támogatták. Napjainkban az angiotenzin konvertáló enzim gén polimorfizmusának (a DD-allél jelenlétének) tulajdonítanak bizonyos szerepet, az adatok 1-es típusú diabéteszben meggyőzőbbek, 2-es típusúnál nem teljesen egybehangzóak.

A diabéteszben kialakuló hipertónia patomechanizmusa összetett, minden vonatkozása még nem ismert. Általánosságban érvényes, hogy a hipertónia létrejöttét a szervezet ún. kicserélhető nátriumtartalmának a növekedése elősegíti. Metabolikus szindrómában a hyperinsulinaemia szimpatikus túlsúlyt okozva a perifériás rezisztencia növekedését, a perctérfogat emelkedését és a nátriumreabszorpció fokozódását eredményezi. Más adatok a pitvari natriureticus hormon szerepét vetették fel, igazolva, hogy cukorbetegségben csökken a vese érzékenysége a pitvari natriureticus hormon hatásával szemben. Egyes adatok alapján a kationtranszport zavara is feltételezhető, ennek egyik jele a Na+-Li+ ellenirányú transzport növekedése lehet.

Hipertónia diabéteszben - a szív- és érrendszeri megbetegedések fokozott kockázata

A Framingham-vizsgálat hívta fel először a figyelmet arra, hogy a hipertónia és a szénhidrát-anyagcsere zavarainak együttes előfordulása a normálist meghaladó minden vérnyomástartományban és mindkét nemnél a cardiovascularis morbiditást és mortalitást hatványozottabban növeli, mint a két állapot bármelyike külön-külön. Ezt az összefüggést azóta több nagy prospektív vizsgálat is megerősítette. Eredményeik alapján a hipertóniás-diabéteszes betegek cardiovascularis morbiditása és mortalitása 2,5-7,2-szerese a lakosság egészében megfigyelthez viszonyítva.

A fokozott kockázat az egyes vérnyomás-kategóriákhoz tartozó kockázatbesorolásban is kifejezésre jut. A hipertónia-betegség kockázatát ui. nemcsak a vérnyomás-emelkedés mértéke határozza meg önmagában, hanem egyéb keringési kockázati tényezők egyidejű fennállása is komoly szerepet játszik a kockázat növelése terén. Ebben az ún. kockázatorientált szemléletben a diabétesz (tágabb értelemben a szénhidrátanyagcsere-zavarok bármely formájának) fennállása önmagában oly mértékben befolyásolja a prognózist, mint három másik keringési kockázati tényező együttes jelenléte vagy célszervkárosodás kialakulása (3. táblázat).

A kockázatbesorolás a cardiovascularis veszélyeztetettség mértékének jelzése mellett kezelési iránymutatásként is szolgál: a fokozott vagy kifejezett kockázati kategóriákban minden esetben indokolt a gyógyszeres kezelés azonnali megkezdése. A társult kockázati tényezőket a 4. táblázat, a célszervkárosodások megnyilvánulási formáit és a prognózis szempontjából kiemelkedő jelentőségű társbetegségeket az 5. táblázat foglalja össze. A kockázati tényezők, ill. célszervkárosodások felismerése érdekében minden hipertóniás cukorbetegnél gondosan fel kell venni a családi anamnézist, a kórelőzményi adatokat, elengedhetetlen a gondos fizikális vizsgálat (antropometriai adatok mérése, perifériás erek tapintása, vérnyomás mérése mindkét karon), tisztázni kell az életmódbeli-étrendi jellemzőket (dohányzás, helytelen táplálkozás), ill. alapvető laboratóriumi adatok (vércukor, HbA1c, szérumlipidek, kreatinin, ionok, vizelet, microalbuminuria) meghatározásán túl EKG, mellkasröntgen és szemfenéki vizsgálat elvégzése indokolt. Adott esetben további kardiológiai (terheléses EKG, echokardiográfia stb.), angiológiai (Doppler-vizsgálat, carotisultrahang stb.), ill. más képalkotó vagy izotópvizsgálat (hasi UH, izotóprenográfia stb.) is indokolttá válhat.

3. táblázat A hipertónia kórjóslatát befolyásoló kockázati fokozatok

Egyéb kockázati tényezők és kórelőzményi adatok	1. stádium Enyhe hipertónia RR (Hgmm): 140-159/90-99	2. stádium Középsúlyos hipertónia RR (Hgmm): 160-179/100-109	3. stádium Súlyos hipertónia RR (Hgmm): ≥180/≥110
I. Nincs más kockázati tényező	Kisfokú	Közepes	Fokozott
II. 1-2 egyéb kockázati tényező	Közepes	Közepes	Kifejezett
III. 3 vagy több kockázati tényező, illetve betegséget nem okozó célszervkárosodás vagy diabetes mellitus	Fokozott	Fokozott	Kifejezett
IV. Társbetegség (betegségben megnyilvánuló célszervkárosodás)	Kifejezett	Kifejezett	Kifejezett

A 10 év alatt várható, jelentős cardiovascularis események kockázata:
kisfokú <15%; közepes 15-20%; fokozott 20-30%; kifejezett >30%.

4. táblázat A cardiovascularis betegségek kockázati tényezői és a prognózist befolyásoló egyéb körülmények

Cardiovascularis betegségek kockázati tényezői	A prognózist befolyásoló egyéb körülmények
Diabetes mellitus*	Csökkent HDL-koleszterin-szint**
Életkor (férfiak: >55 év, nők: >65 év)	Emelkedett LDL-koleszterin-szint**
Dohányzás	Emelkedett trigliceridszint**
Dyslipidaemia**	Microalbuminuria
Korai cardiovascularis betegség a családban	Csökkent glükóztolerancia
Abdominalis típusú elhízás	Mozgásszegény életmód
	Korai menopauza
	Emelkedett fibrinogénszint
	Szociális-gazdasági-etnikai eredetű kockázat
	Fokozott kockázatú földrajzi terület

*A diabétesz három más kockázati tényező együttes hatásával ér fel (lásd 3. táblázat).
**Nemzetközi ajánlások normálértékeihez viszonyítva.

5. táblázat Hipertónia okozta célszervkárosodások, ill. társbetegségek

	Célszervkárosodás	Társbetegség (betegségben megnyilvánuló célszervkárosodás)
Szív	Balkamra-hipertrófia (EKG, echokardiográfia)	Myocardialis infarktus, Angina pectoris Koszorúér-revascularisatio, Szívelégtelenség
Vese	Proteinuria és/vagy a szérum-kreatinin-szint mérsékelt fokú emelkedése	Nephropathia diabetica Krónikus veseelégtelenség
Érrendszer	Vizsgálattal igazolt atheroscleroticus plakk (ultrahang, angiográfia)	Aneurysmadissectio Szimptómás artériabetegség, Cerebrovascularis betegségek: ischaemiás stroke, cerebrális vérzés, TIA
Szem	Szemfenéken hipertóniás érjelenségek (I-II. fokozat)

Terápia

A kezelés célértékei

A hipertónia valamennyi stádiumbeosztása külön kitér a diabéteszben kívánatosnak tartott vérnyomásértékek taglalására. 2002-ig a ≤130/85 Hgmm-es vérnyomás elérését (idősebb betegeknél legalább ≤140/90 Hgmm biztosítását) említették a kezelési törekvések céljaként. Az Amerikai Diabétesz Társaság 2002 januárjában közzétett ajánlása nyomán ma már a 130/80 Hgmm elérését és tartós biztosítását tartják világszerte követendőnek. Előrehaladott veseszövődmény (1 g proteinuria/nap) esetén szigorúbb kritériumok érvényesülnek, ebben az esetben a 125/75 Hgmm-es vérnyomás elérésére kell törekedni.

A nem gyógyszeres kezelési lehetőségek és jelentőségük

Minthogy a szénhidrát-anyagcsere zavarainak egyidejű fennállása már a legenyhébb hipertónia-kategóriában is fokozott kockázatot jelent, a nem gyógyszeres eljárások önmagukban ezekben az állapotokban nem elegendőek a hipertónia rendezésére. Alkalmazásuk azonban segítséget jelenthet a gyógyszeres eljárások eredményességének biztosításában. Egy részük klinikai haszna prospektív vizsgálatokban bizonyítást nyert. Ezek közé tartoznak:

• a túlsúly mérséklése, ideális esetben megszüntetése (igazolt, hogy a normális feletti testtömeg minden 1 kg-os csökkenése 1-2%-kal mérsékli az emelkedett vérnyomást, 10 kg-os fogyás 10-20 Hgmm-es tenziócsökkenést eredményezhet);
• a rendszeres (hetente legalább 3 alkalommal, alkalmanként legalább 20 percig folytatott), a teherbíró képességhez és az edzettségi állapothoz igazodó fizikai terhelés („exercise”, elsősorban aerob terhelés) alkalmazása;
• a sófogyasztás csökkentése: a javasolt napi mennyiség hipertóniásoknál 4 g;
• az alkoholfogyasztás mérséklése: a WHO ajánlása szerint napi 2 egység alkohol fogyasztása még megengedhető, ez 30 g etanol elfogyasztásával egyenértékű (megfelel 2 dl vörösbornak vagy 1 doboz [0,33 l] sörnek, illetve 3 cl tömény ital fogyasztásának). Bár adatok szólnak a vörösbor flavonoidjainak az oxidatív stresszt mérséklő hatása mellett, az egyes alkoholfajták közötti különbségtétel mai ismereteink szerint e vonatkozásban nem megalapozott. Kétségtelen, hogy a fentieknél rendszeresen nagyobb mennyiséget fogyasztók alkoholbevitelének mérséklése mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást értékelhetően csökkenti. A nagyobb mennyiségű sörfogyasztás az alkoholtartalmán túl volumenterheléssel is veszélyezteti az adott beteg keringését.

Korlátozott értékűnek tekinthető a káliumpótlás hatékonysága, bár néhány adat alátámasztja alkalmazásának jelentőségét. Nem igazolódott egyértelműen további dietoterápiás beavatkozások vérnyomást befolyásoló szerepe, így macronutriensek (elsősorban a különböző lipidek) és nyomelemek optimális bevitelének hipertóniát csökkentő hatása. A diabétesz étrendi ajánlásaival egyezően javasolható azonban a táplálék zsírtartalmának az összenergia-felvétel 25%-ában történő meghatározása, ezen belül a telített zsírfelvétel kifejezett csökkentése, a zsírnemű anyagok egyes komponenseinek, a telített, egyszeresen (monounsaturated fatty acids, MUFA) és többszörösen telítetlen zsírsavak (polyunsaturated fatty acids, PUFA) 1/3:1/3:1/3 arányú, optimális bevitelének biztosítása; a megfelelő nyomelembevitel - Mn, Zn, Ca, Mg - fedezése. Javasolt a dohányzás elhagyása, ill. jelentős mérséklése is.

Gyógyszeres kezelési lehetőségek

A diabéteszben észlelhető hipertónia kezelésének jellegzetessége, hogy monoterápiával csak rövid ideig s az esetek kis hányadában lehet sikert elérni. Általánosságban véve igaz az, hogy e betegcsoportban a kórlefolyás során csak a kombinált antihipertenzív kezelés a célravezető, egyes vélemények szerint ezért a kombináció már indokolt lehet a kezelés első lépcsőjében is.

Diuretikumok

A vízhajtók a legrégebben alkalmazott vérnyomáscsökkentő szerek közé tartoznak, s használatuk átmeneti visszaszorulása után rendelésük újra mind szélesebb körben terjed. Tenziócsökkentő hatásuk alapja a keringő vérvolumen és az extracelluláris térfogat csökkentése natriuresis és következményes diuresisfokozódás eredményeként. Az érfal nátriumtartalmának csökkenése és keringő vazoaktív anyagok iránti megváltozott reakciókészsége következtében mérséklődik a perifériás ellenállás is. A vízhajtók e közös hatásmechanizmusa eltérő támadáspontokon érvényesül. A napjainkban használatos szerek közül a Henle-kacs felszálló ágában hatnak a kacsdiuretikumok (pl. furosemid), a distalis tubulus Henle-kacshoz közeli szakaszán a tiazid típusú diuretikumok (pl. hydrochlorothiazid), a distalis tubulus késői szakaszán és részben a gyűjtőcsatornákban a kálium-visszatartó vízhajtók (pl. amilorid). A vízhajtók natriureticus hatása a támadáspont helyétől függően eltérő, vérnyomáscsökkentő tulajdonságuk azonban csak részben ennek a függvénye, részben a hatás bekövetkeztének sebességétől és fennállásának tartamától is függ. A legerőteljesebb natriureticus hatással a kacsdiuretikumok rendelkeznek, vérnyomáscsökkentőként azonban hosszabb hatástartamuknál fogva leginkább a tiazid típusú vegyületek váltak be. A vízhajtók között a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésében a legszélesebb körben az alacsony dózisú, tiazid típusú diuretikumok használatosak.

Diuretikumok alkalmazhatók monoterápiában, akár első választandó szerként (adásuk ebben a formában is mind jobban tért hódít) és kombinációkban is. Igen előnyösnek bizonyult a tiazidszármazékok ACE-gátlókkal, ill. angiotenzin-II receptor gátlókkal való kombinálása. A legújabb irodalmi adatok fényében a diuretikumok felveszik a versenyt a korszerűbb antihipertenzív szerekkel, olcsóságuk révén széles körben alkalmazhatók, s a cukorbetegségben igen gyakran szükséges kombinációs kezelés egyik alapvető hatástani csoportját képezik.

Mellékhatásaik között a volumendepletiót (az orthostasis hajlam fokozódását), a hypokalaemia veszélyét és - egyes képviselőiknél - a vérzsírtükör kedvezőtlen változását kell elsősorban említeni. Libidócsökkenést (erectilis diszfunkciót), hypomagnesiaemiát, kacs-, ill. tiazid típusú diuretikumok alkalmazásakor hyperurikaemiát is leírtak. Az egyes készítménycsoportok alkalmazásának határt szab a szérum nátrium- (≤130 mmol/l értéknél adásuk mérlegelendő), kreatinin- (a tiazid típusú diuretikumoké >250 mmol/l értéknél gyakorlatilag megszűnik) és káliumszintje (a káliummegtakarító diuretikumok adása 5,5 mmol/l káliumszint mellett ellenjavallt).

Béta-receptor gátlók

A béta-receptor gátlók vérnyomáscsökkentő hatása összetett, egyes képviselőik között azonban különbségek mutatkoznak annak függvényében, hogy szelektív hatásúak, rendelkeznek-e intrinszik sympathomimeticus aktivitással (ISA), membránstabilizáló tulajdonsággal (MSA), az alfa-receptorokat is érintő hatással. Közös sajátosságuk, hogy csökkentik a szívfrekvenciát (elsősorban annak terhelésre bekövetkező növekedését), a szívizom kontraktilitását (inotropia), ezek együttes eredőjeként a perctérfogatot. Béta-1 szelektív szerek a béta-2 receptor izgalom megtartottsága folytán elősegítik a vasodilatatiót, ami a perctérfogat erőteljesebb mérséklődését eredményezi. Az ISA-pozitív tulajdonságú készítmények a perifériás érellenállást kismértékben fokozhatják, és a szívfrekvenciát is csak kisebb mértékben csökkentik.

A legkifejezettebb vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal a kettős, alfa- és szelektív béta-1 receptor gátló, direkt vasodilatator hatású szerek rendelkeznek (ezeket ma harmadik generációs készítményekként tartják nyilván). A csoport további előnyét antianginás, a szívmunkát, a myocardialis feszülést csökkentő voltuk képezi.

Metabolikus szindrómában, a szénhidrát-anyagcsere zavaraiban alkalmazásuk speciális előnyét jelenti az állapotot kísérő szimpatikus aktivitás fokozódása és a következményes RAS-aktiváció mérséklődése. Korábban potenciális hátrányként értékelték az inzulinelválasztást gátló és a hypoglykaemiát kísérő sympathoadrenalis aktivációt elfedő tulajdonságukat. Béta-1 szelektív szerek mellett ez a veszély elhanyagolható.

Alkalmazásuk óvatosságot igényel atrioventricularis vezetési zavarokban és az ingervezetést befolyásoló gyógyszereket szedőknél. Diabéteszhez társuló hipertóniában (is) adhatók monoterápiában, ill. antihipertenzív gyógyszer-kombinációkban. Fiatal egyéneknél, valamint tachycardiával, ill. döntően a szisztolés érték emelkedésével járó kórformákban lehet az elsőként választandó szer is. Myocardialis infarktust szenvedett cukorbetegek szekunder prevenciójában előnyös hatása egyértelműen bizonyított.

Kalciumcsatorna-blokkoló szerek

A kalciumcsatorna-blokkolók (röviden: kalciumantagonisták) specifikusan a sejtmembrán kalciumcsatornájának működését gátolják, melynek következtében csökken a sejtbe jutó Ca2+ mennyisége. A kalciumantagonisták hatása eltérő attól függően, hogy milyen affinitással, milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek kalciumcsatornáihoz. A vérnyomáscsökkenés egyes szereknél inkább az értágító és a szívmunkacsökkentő hatás eredője (pl. verapamil, diltiazem), más szerek esetén inkább az értágító hatás dominál (pl. dihidropiridinszármazékok).

Az antihipertenzív hatás hátterében más tényezők is állnak. Jelentősége van annak, hogy a kalciumantagonisták diuretikus hatásúak, gátolják a glomerularis sejtproliferációt, ill. a thrombocytaaggregációt, valamint fibrinolitikus hatásúak. Nem vitás, hogy a vesében az afferens arteriola dilatációját okozzák, de a vesén átáramló vérmennyiség a jelentős szisztémás vérnyomáscsökkenés miatt nem változik, s így változatlan marad az intraglomerularis nyomás is. Fontos körülmény a kalciumantagonisták anyagcsere-semlegessége.

A kalciumantagonista szerek több hatástani alcsoportra oszthatók. A dihidropiridinek alaptípusa a nifedipin, a fenilalkilamin-származékok fő képviselője a verapamil, míg a benzothiazepinek alapvegyülete a diltiazem. A hipertónia tartós kezelésére elsősorban a hosszú hatástartamú dihidropiridinszármazékok és a fenilalkilamin-szerek jönnek szóba, a rövid hatástartamú nifedipin mára kiszorult a hipertónia tartós kezelési lehetőségei közül. Ugyanakkor a rövid hatástartamú nifedipin jól körülhatárolt szerepe megmaradt a hipertónia sürgősségi eseteinek ellátásában.

Számos tanulmány foglalkozott (fő vagy mellékcélkitűzésként) a hipertónia kezelésében használt kalciumantagonisták szerepével, ezek között több kifejezetten a cukorbetegek csoportját vizsgálta. Egyes megfigyelések bizonyos kalciumantagonisták vonatkozásában nem zárultak előnyös eredménnyel (pl. a MIDAS tanulmányban a rövid hatású, dihidropiridin típusú israpidinnel kezeltek csoportjában a nagy cardiovascularis események kockázatának háromszoros növekedését figyelték meg), más vizsgálatok eredményei a kritikák fényében megkérdőjelezhetővé váltak (pl. az ABCD tanulmányt idő előtt zárták a nisoldipin ágon megfigyelt, gyakoribb myocardialis infarktus miatt, de az adatok helyessége vita tárgyát képezte)

Vannak olyan tanulmányok is, amelyeket ma a rosszul megtervezett és nem kellő gondossággal kivitelezett vizsgálatok példájaként szokás említeni (pl. FACET tanulmány, ahol a fosinopril ág előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis események alakulása terén az amlodipin ághoz viszonyítva). Számos tanulmány azonban a kalciumantagonisták előnyös szerepét világította meg (pl. nitrendipin az izolált szisztolés hipertónia kezelésében, felodipin a cukorbetegek csoportjában az optimális diasztolés vérnyomás megállapítását célzó tanulmányban).

A kalciumantagonisták közül a közepes hatástartamú dihidropiridinek (pl. israpidin, felodipin, nitrendipin), ill. a hosszú hatástartamúak (pl. amlodipin, lacidipin) alkalmazhatók elsősorban a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésében. Adhatók azonban a lassúbb kinetikájú, retard készítmények (pl. nifedipin retard, nifedipin GITS) is. Helye van a terápiában a verapamilnak is, melynek inkább retard változatát célszerű használni. A kalciumantagonisták preferálandók izolált szisztolés hipertónia esetén. Diabéteszben azonban inkább a kombinációs kezelés egyik pilléreként alkalmazhatók, ugyanis a kalciumantagonisták jól kombinálhatók mind ACE-gátlókkal (ARB-kel), mind béta-blokkolókkal.

A kalciumantagonisták ismert mellékhatása a bokatáji ödéma, ez a körülmény cukorbetegek esetében (diabéteszes láb szindróma esetén) fokozottan előnytelen lehet.

Alfa1-adrenerg receptor blokkoló szerek

Az arteriolák alfa1-adrenerg receptorainak gátlása vasodilatatióhoz és következményes vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az e csoportba tartozó szereknek bizonyos központi idegrendszeri hatása is van, amely a baroreflex gátlását eredményezi. Ennek következtében egy adott vérnyomáscsökkenést kisebb mértékű baroreflexválasz követ. Fontos körülmény a hatástani csoport anyagcsere-semlegessége. A doxasozin inzulinérzékenységet növelő és erectilis diszfunkciót javító hatását is dokumentálták. Az alfa1-receptor antagonistákat a benignus prosztatahipertrófia kezelésére is használják, miután csökkentik a húgyúti ellenállást. Ezt a körülményt érdemes szem előtt tartani idősebb, hipertóniában is szenvedő férfi cukorbetegek esetén. Nemkívánatos mellékhatásként orthostaticus hipotónia jelentkezhet, amely diabéteszes cardiovascularis autonóm neuropátia esetén a szer alkalmazását adott esetben lehetetlenné teheti. Ez a mellékhatás a gyógyszer első bevételekor fokozott lehet, a mellékhatás azonban csökkenthető az elhúzódó felszívódást biztosító GITS-forma használatával.

A hatástani csoportból régebben a prazosin állt rendelkezésre, újabban a doxazosin használatos, e hatástani csoportba tartozik még a terazosin is. Előnyös tulajdonságuk a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésekor főleg kombinációban hasznosítható. Kardiális dekompenzáció esetén adásuk kerülendő, egy új keletű nagy tanulmány doxazosin ágánál megfigyelt eredmények fényében.

Angiotenzin konvertáló enzim (ACE-) gátlók

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE-) gátlók az angiotenzin-I Ž angiotenzin-II (AT-II) átalakulást gátolják. Mivel az AT-II szervezetünk egyik legerősebb vasoconstrictor vegyülete, képződésének gátlása artériás relaxációval és a vérnyomás csökkenésével jár. Ezenkívül ha nem keletkezik AT-II, akkor az aldoszteron képződése is gátolt, és így csökken a Na+-ionok renalis visszaszívódása és akkumulációja, ami a volumendepletio révén további vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az ACE-gátlók a bradikinin lebontását is gátolják, így a vérnyomáscsökkenéshez hozzájárul a bradikinin értágító hatása is. Említést érdemel még, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, nincs káros anyagcserehatásuk, és az általuk okozott vasodilatatiót nem kíséri reflextachycardia. Az ACE-gátlóknak endotheldiszfunkciót javító hatása is ismert. Nephropathia diabetica esetén fontos körülmény, hogy az ACE-gátlók a glomerulusban jobban tágítják az efferens, mint az afferens arteriolát, a következményes intraglomerularis nyomáscsökkenés a makromolekulák filtrációjának csökkenését eredményezi. Egyes ACE-gátlók inzulinérzékenységet növelő hatása is bizonyított.

Az ACE-gátlók ismert mellékhatása a száraz köhögés, mely a betegek 5-15%-ánál alakul ki, oka a bradikinin felszaporodása. Igen ritkán angioneurotikus ödéma, leukopenia, gastrointestinalis tünetek léphetnek fel.

Noha több tanulmány bizonyította a captopril előnyös hatását (pl. 1-es típusú diabéteszben szenvedők nephropathiája, diabéteszhez társuló hipertónia esetén), ma a captoprilt - rövid hatástartama miatt - nem használjuk a tartós antihipertenzív kezelés céljára. Mind 1-es, mind 2-es típusú diabéteszben (nephropathia és/vagy hipertónia társulása esetén) egyértelműen pozitív eredményű tanulmányok bizonyították az enalapril, a lisinopril, a ramipril, a trandolapril hatékonyságát.

Több tanulmány eredménye alapján ACE-gátló alkalmazása indokolt micro- vagy macroalbuminuria esetén akkor is, ha a beteg az adott időpontban normotoniásnak bizonyul.

Újabb megfigyelések igazolták, hogy egyes ACE-gátlók (captopril, lisinopril, ramipril) tartós alkalmazása esetén az újonnan kialakult 2-es típusú diabétesz incidenciája csökken, e hatás feltehetően az inzulinrezisztenciát csökkentő hatással áll összefüggésben.

Az ACE-gátlók eredményesen kombinálhatók más antihipertenzív gyógyszerekkel. Így pl. a trandolapril vagy a lisinopril nefroprotektív hatását szignifikánsan fokozza, ha verapamillal együtt alkalmazzuk a diabéteszes nephropathia kezelésére. Ugyanígy, a vesevédő hatás potenciálása érhető el a benazepril és amlodipin kombinációjával. Perifériás érszűkület esetén alfa-gátlóval, szívelégtelenségben diuretikummal való kombináció is hasznos lehet. Káliumspóroló diuretikum és ACE-gátló kombinációja esetén azonban a hyperkalaemia veszélye miatt rendszeres laboratóriumi ellenőrzés szükséges. Mivel diabéteszben gyakoribb lehet az arteria renalis scleroticus szűkülete, ezért különösen fontos a szérum káliumszintjének és a vesefunkciónak az ellenőrzése az ACE-gátlók bevezetése utáni első 7-10 napban.

Angiotenzin receptor blokkoló (ARB) szerek

Miután szervezetünkben az AT-II nemcsak a konvertáló enzim segítségével, hanem egyéb szöveti enzimek (kimáz, katepszin, t-PA) hatására is keletkezik, az ACE-gátlók AT-II-t semlegesítő hatása sosem lehet teljes. Mivel az AT-II az ún. AT-1 receptorokon át fejti ki vérnyomásemelő és hormonális hatásait, e receptorok blokkolása elvben teljesebb AT-II-semlegesítést jelenthet. Továbbá, ha az AT-II nem kötődhet az AT-1 receptorokhoz, akkor a szabadon maradó AT-2 receptorokhoz fog kötődni, amelyek viszont antiproliferatív hatást közvetítenek. Az angiotenzin receptor 1 blokkolók (ARB-k) vérnyomáscsökkentő és antiatheroscleroticus, célszervvédő hatásai egyébként hasonlóak az ACE-gátlókéhoz, de a gyakorlatban lényeges különbséget jelent, hogy az ARB-k nem gátolják a bradikinin lebontását, így nem váltanak ki száraz köhögést.

Az ARB-kel kapcsolatban még nem áll rendelkezésre annyi klinikai megfigyelés, mint az ACE-gátlókról. A legtöbb adatot a diabéteszes nephropathiára vonatkozóan közölték. Nagy tanulmányok eredményei szerint nephropathiával szövődött 2-es típusú cukorbetegségben az irbesartan, ill. a losartan egyértelműen csökkentette a progresszió ütemét. 2-es típusú cukorbetegségben a valsartan albuminuriát csökkentő hatását is igazolták.

A losartan - egy összehasonlító tanulmányban - a macroangiopathiás szövődmények (cardiovascularis eredetű mortalitás, ill. összhalálozás) kivédésében és a 2-es típusú diabétesz incidenciájának csökkentésében is előnyös volt. A valsartan a konvencionális kardiális támogatáshoz kiegészítésképpen adva számottevően csökkentette a mortalitás és a morbiditás kombinált végpontját.

Az ACE-gátlók és az ARB-k közvetlen összehasonlítását csak igen kevés tanulmány tűzte ki célul. A rendelkezésre álló adatok szerint a két hatástani csoport vérnyomáscsökkentő és albuminuriát mérséklő hatása azonos mértékű. Több adat utal viszont arra, hogy a két gyógyszercsoport kombinációja kifejezetten szinergista hatású, s a szövődmények progressziójának lassítása, ill. a célszervvédelem szignifikánsan fokozódik. Diabéteszben ez a körülmény egyelőre csak az albuminuria kedvező alakulása terén bizonyított.

Imidazolin-I1 receptor agonista szerek

Az imidazolin-I1 receptor agonista szerek a centrálisan ható antihipertenzívumok új csoportját képezik, jelenleg két képviselőjük (moxonidin, rilmenidin) áll hazánkban a betegek rendelkezésére. Döntően centrális támadásponttal csökkentik a szimpatikus aktivitást, adatok vannak arra nézve, hogy alkalmazásuk során javul a glükózintolerancia és az inzulinérzékenység is. Klinikai alkalmazásuk a metabolikus szindróma talaján fejlődő 2-es típusú diabétesz esetén, enyhe vagy középsúlyos hipertóniánál kerül előtérbe. A szer szükség esetén jól kombinálható más hatástani csoporttal (diuretikum, ACE-gátlók) is. A néhány évvel ezelőtti nemzetközi ajánlás még nem említi az elsőként választható szerek között, az új hazai, hipertóniával foglalkozó módszertani útmutató viszont már felvette az imidazolin-I1 receptor agonista szereket az elsőként választható gyógyszerek listájára, külön feltüntetve, hogy alkalmazásuk előnyös lehet a metabolikus szindrómához, ill. a 2-es típusú diabéteszhez csatlakozó hipertónia kezelésében. Mindazonáltal az „evidence based medicine” jellegű, „kemény végpontokat” vizsgáló, nagy klinikai tanulmányok eredményei e hatástani csoporttal kapcsolatban még nem állnak rendelkezésre.

Hipertónia cukorbetegek terhessége alatt

Mind a terhesség, mind a diabétesz hipertóniára hajlamosít: e vonatkozásban közös patogenetikai tényező az inzulinrezisztencia lehet. A graviditások 5-10%-ánál észlelhető hipertónia, gesztációs diabéteszben azonban ez az arányszám 10-20%-ra, pregesztációs diabétesz esetén pedig 20-40%-ra tehető. Retinopathia és/vagy nephropathia jelenléte, ill. az elégtelen kora terhességi anyagcserekontroll (HbA1c≥10%) a hipertónia független kockázati tényezőjeként szerepel.

Terhesség során akkor állapítható meg hipertónia, ha a vérnyomás ismételten (legalább 6 órás különbséggel) mérve eléri vagy meghaladja a 140 Hgmm-es szisztolés és/vagy a 90 Hgmm-es diasztolés értéket, ill. a szisztolés vérnyomás 30 Hgmm-es és/vagy a diasztolés 15 Hgmm-es relatív emelkedése tapasztalható a terhesség előtti vagy az első trimeszterben mért értékhez képest. Ha a magas vérnyomás proteinuriával társul, akkor praeeclampsiáról beszélünk.

A terhességgel társuló hipertónia-betegség típusai:

• terhesség indukálta vagy „gesztációs” hipertónia: a terhesség 20. hete után jelentkezik;
• praeeclampsia: a gesztációs hipertónia proteinuriával (≥300 mg/24 h), esetleg vesefunkció-zavarral, thrombocytaszám-csökkenéssel, kóros májenzimértékekkel társul;
• krónikus hipertónia: a terhesség 20. hete előtt jelentkezik;
• krónikus hipertónia praeeclampsiával társulva: „rárakódásos praeeclampsia”.

Hipertóniával társuló diabéteszes terhességben mind az anyai veszélyeztetettség (retinopathia progressziója, eclampsia, DIC, tüdőödéma, hipertenzív encephalopathia), mind a magzati kockázat (koraszülés, intrauterin retardáció és hypoxia, méhen belüli elhalás) számottevően növekszik. Az antihipertenzív kezeléssel megvalósítandó célvérnyomásérték terhesség

kapcsán nem egyértelmű, a legújabb irányelvek a 130-139 Hgmm közötti szisztolés és 80-90 Hgmm közötti diasztolés értéket tartanak kívánatosnak. Mivel diabéteszes terhességre vonatkozó speciális célértékekről az irodalom nem tesz külön említést, azonban mind a diabétesz, mind a terhesség a vérnyomás kezelése szempontjából súlyosbító tényezőként értékelendő, helyesnek tartható, ha a terhesség során a vérnyomás a 140/90-es határértéket nem haladja meg.

A diabéteszes terhesség során az antihipertenzív terápia irányelvei érdemben nem különböznek a terhességi hipertónia kezelésekor alkalmazandó stratégiától. Ennek értelmében a kezelés fő szempontjai a következők:

• Hipertónia megállapítása esetén hospitalizáció, részletes kivizsgálás és az antihipertenzív kezelés megkezdése indokolt (már a prekoncepcionális időszakban is).
• A prekoncepcionális időszakban, terhesség alatt és a gyermekágyban az ACE-gátlók és az angiotenzin receptor blokkolók alkalmazása kontraindikált e szerek kedvezőtlen magzati és neonatális hatása miatt.
• Az akut, súlyos (RR≥160/110 Hgmm) hipertóniás állapot kezelésére terhesség során hydralazin, labetalol, esetleg nitroprussid-Na intravénás adása jön szóba, alkalmazható azonban nifedipin (szétrágva) is. Praeeclampsia esetén magnézium-szulfát alkalmazható görcsprofilaxisként.
• A krónikus hipertónia kezelésére a methyldopa a legkiterjedtebben és legbiztonságosabban alkalmazható szer. Ha a methyldopa-monoterápia nem elégséges, akkor kombinációként hosszú hatástartamú Ca-csatorna-blokkolók (pl. nifedipin retard, felodipin [az első trimeszter kivételével]), valamint hydralazin adagolására kerülhet sor.
• Diuretikumok adása kerülendő, miután e szerek a magzati keringésre kedvezőtlen hatásúak.

A diabéteszes terhesség alatt észlelt hipertónia kapcsán a gyakoribb szövődmények megelőzése érdekében prekoncepcionális állapotfelmérés, a fogamzást követően gyakori (minimum hetenkénti) vérnyomás-ellenőrzés, ill. rendszeres ABPM-vizsgálat indokolt. A hipertónia megállapítása esetén korai hospitalizáció szükséges az állapot prognosztikai megítélése, valamint a terápiás stratégia megtervezése céljából.

Hipertónia gyermek- és serdülőkori diabéteszben

Hipertónia gyermekkorban akkor állapítható meg, ha megfelelő körülmények és mérési technika mellett a szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás az életkor, a nem és a testméretek szerinti normálérték 95. percentilisét meghaladja.

Diabéteszes serdülőknél a hipertónia gyakorisága 5-10%-ra tehető, a diurnalis index beszűkülése 10-15%-os gyakoriságú. Egyes adatok szerint nemi különbség mutatható ki: diabéteszes fiúknál a vérnyomás-emelkedés, illetve a diurnalis index beszűkülése kifejezettebb, mint diabéteszes lányoknál. Szövődménymentes, normoalbuminuriás serdülő betegek vérnyomása kimutathatóan magasabb, diurnalis indexe alacsonyabb, mint az egészséges kortársaké, továbbá az emelkedett vérnyomás a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázati tényezője.

Serdülőkorú diabéteszeseknél a vérnyomás-emelkedés összefüggést mutat az elhízással, a magasabb inzulindózissal, a hosszabb diabétesztartammal és a nem megfelelő anyagcserekontrollal, melyek azon túl, hogy kockázati tényezők, patogenetikai szerepet játszhatnak a hipertónia kialakulásában. Több adat arra utal, hogy ebben az életkorban a korai autonóm neuropátia kialakulása hozzájárul a vérnyomás-emelkedés és a beszűkült diurnalis ritmus kialakulásához. Serdülőkori cukorbetegek esetében feltűnően gyakori a fehérköpeny-hipertónia.

Gyermek-, ill. serdülőkorban az antihipertenzív terápiának jelenleg nincs általánosan elfogadott célértéke. Az ISPAD javaslata szerint a vérnyomásértékeket a 95. percentilis alatt kell tartani, valószínű azonban, hogy inkább a 90. percentilis értéke alatti beállítás a kívánatos. Az alkalmazható gyógyszerek azonosak a felnőtteknél használatosakkal, azonban számos új és korszerű gyógyszer leírásában a gyermekkor - adatok híján - kontraindikációként szerepel. A gyermekkori hipertónia kezelésében elsőként választandó szerek közül diabétesznél - a renoprotektív hatást is figyelembe véve - elsősorban az ACE-gátlókat célszerű választani. A gyógyszeres kezelés mellett fontos az anyagcsere javítása, a só- és fehérjebevitel csökkentése, rendszeres fizikai aktivitás, testsúlycsökkentés és a dohányzás elhagyása.

Szűrés, gondozás

A hipertónia megelőzése (a metabolikus szindróma időben történő kórismézése, az életmód-terápia bevezetése) primer, korai felismerése és azonnali, hatékony kezelése szekunder prevenciós módszert jelent. A hipertónia időben történő kórismézése és kezelése a nagyfokú komorbiditás folytán egyben népességi szintű prevenciót is szolgál. A szűrésbe elsősorban a fokozottan veszélyeztetett népesség bevonása szükséges. Fokozott kockázatot az alábbi körülmények jelentenek: túlsúly (BMI ≥27 kg/m2), a szénhidrát-anyagcsere bármely fokú zavara (IFG, IGT, diabetes mellitus), hyper- és dyslipidaemia, elsőfokú rokonok között a fenti állapotok, ill. hipertónia, myocardialis infarktus, atheroscleroticus eredetűnek véleményezett szív- és érrendszeri megbetegedés előfordulása, felgyorsult, stresszel teli életmód. A vérnyomás határértéket meghaladó mértéke esetén ismételt vizsgálat, hipertónia igazolódásakor részletes differenciáldiagnosztika, a társult kockázati tényezők és társbetegségek teljes részletességű feltérképezése, majd a kockázatnak megfelelő kezelés haladéktalan megkezdése szükséges. A kórismézés és a gondozás az alapellátás és a gondozóhálózat szoros együttműködését igényli.

A diabeteses betegek antihipertenzív kezelésének szempontjai

A WHO állásfoglalása alapján hypertonia jelentkezésekor a cukorbetegség fokozott kockázatot jelent, így az életmódbeli változtatások és egyéb, nem gyógyszeres, antihipertenzív kezelés mellett az azonnali gyógyszeres kezelés megkezdése javasolt (33).

A nem gyógyszeres antihipertenzív kezelés az irodalom alapján: a testsúlycsökkentés, a sószegény étrend, a fizikai aktivitás fokozása, a dohányzás elhagyása és az alkoholbevitel csökkentése. Hatásuk egyértelműen kedvező lehet, valamennyi ajánlás tartalmazza, javasolja ezeket az életmód-változtatásokat (32-35). A hosszabb távú követéses vizsgálatok alapján azonban túlsúlyos betegeknél ritkán érhető el 3-5 kg-ot meghaladó, tartós testsúlycsökkenés (45-50).

A sóbevitel mérséklésével a diasztolés vérnyomás nem, a szisztolés érték alig csökken. Tanácsként igen jól hangzik a beteg életmódjának megváltoztatására tett javaslat, a sport jellegű testmozgás növelése; ez természetesen a betegnevelés részét képezi, de a valóságban nehezen érhető el tartós eredmény (47). A sikertelenség nem késleltetheti az orvos döntéshozatalát, a gyógyszeres kezelés megkezdését (33).

A hypertoniás cukorbetegek kezelésére alkalmazott vérnyomáscsökkentő szereket áttekintve az ideális készítménytől azt várnánk, hogy kedvezően befolyásolja a diabeteses vesekárosodást [és esetleg a cukorbetegség egyéb szövődményeit (retinopathia)], valamint csökkentse a cardiovascularis mortalitást. Fontos tulajdonságként jön számításba az inzulinrezisztencia csökkentése, a szénhidrát-anyagcsere kedvező befolyásolása. Elvárható, hogy a szer ne okozzon kedvezőtlen változást a vérzsírok és az alvadási faktorok szintjében, valamint a szérum húgysavtartalmában, vagyis ne legyenek mellékhatásai. Diabeteses betegnél hangsúlyt kaphat a mindkét betegség, valamint a hypertonia kezelésére alkalmazott szerek erektilis diszfunkciót okozó hatása, illetve ennek lehetőség szerinti csökkentése is.

Az irodalom rendszerező áttekintése alapján az utóbbi évek nemzetközi ajánlásai a cukorbetegséggel szövődött hypertonia gyógyszeres kezelésére, a diabetes típusától függetlenül, első választandó szerként egyre inkább az ACE-gátlókat javasolják. Erre a gyógyszercsoportra a vérnyomáscsökkentő hatás mellett az ideális készítményre vonatkozó tulajdonságok döntő többsége jellemző. Széles körű alkalmazásának csupán ismert mellékhatása (köhögés) és az időnként előforduló angioneurotikus ödéma szabhat gátat.

Az ACE-gátlók abszolút ellenjavallata az arteria renalis szűkülete. Lehetséges magzati vesekárosító hatásuk miatt terhességben ACE-gátló szerek adása nem javasolt. Prekoncepcionális gondozás során (valamint elvileg fogamzókorú cukorbeteg nőknél) alkalmazásuk megfontolandó. Terhességet tervező microalbuminuriás/proteinuriás asszonyok esetében - megfelelő fogamzásgátlás mellett - ACE-gátlóval csökkenthető az albuminürítés. Kellő hatás elérésekor elhagyjuk az ACE-gátlót, és egyidejűleg felfüggeszthető a fogamzásgátlás.

Az ACE-gátlók ismert mellékhatásainak jelentkezésekor a hasonló hatású angiotenzin AT1-receptor-antagonisták adása jön szóba. E szerek a vérnyomásérték csökkentése mellett mérséklik a proteinuriát, metabolikus szempontból semlegesek. Cardiovascularis mortalitásra gyakorolt hatásuk még nem ismert.

Hatásmechanizmusukból eredően a béta-receptor-blokkoló szerek és a diuretikumok ideális készítmények a vérnyomás kezelésére. Közel 50000 hypertoniás beteg átlagosan öt évet meghaladó ideig végzett randomizált kezelése és megfigyelése alapján bizonyított, hogy jelentősen csökkentik a stroke és a koszorúér-betegség kockázatát.

Diabetes mellitus esetén azonban a (nem kardioszelektív) béta-receptor-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit, és (gátolva a glükózkiáramlást a májból) ronthatják a vércukoresés elleni védekezést. Kedvezőtlen a perifériásér-szűkítő hatásuk is. A thiazid típusú diuretikumok pedig csökkentik a glükóztoleranciát, emelik egyes vérzsíroknak a szintjét és a szérum húgysavtartalmát. E mellékhatások miatt, valamint az újonnan kifejlesztett különböző támadáspontú, más típusú készítmények egyre növekvő választéka okán a hypertoniás cukorbetegek kezelésében a béta-receptor-blokkolók és a thiazid típusú diuretikumok háttérbe szorultak.

A mai irodalom áttekintése alapján azonban e gyógyszercsoportok modern képviselőinek jut hely a hypertoniás cukorbetegek kezelésében. Diabetes mellitusban a kardioszelektív (leginkább a vasodilatator hatású) béta-receptor-blokkolók (labetalol, carvedilol) ajánlhatók. Különösen akkor javasolt e szerek adása, ha a cukorbetegnél ischaemiás szívbetegség igazolható. Fiatalabb, nem microalbuminuriás, 1-es típusú diabeteses betegeknek hiperkinetikus szindróma és enyhe hypertonia együttes fennállása esetén akár monoterápiában is adható. Az UKPDS tanulmányban a béta-receptor-blokkoló atenolol microalbuminuria kialakulását és progresszióját gátló, a rövid hatású ACE-gátló captoprillal azonos, kedvező hatását írták le 2-es típusú diabeteses betegeknél. Ennek elvi alapjaként az jön szóba, hogy a közelmúlt adatai alapján a béta-receptor-blokkoló szerek az ACE-gátlókkal azonos módon csökkentik az angiotenzin II-szintet.

Ugyancsak javasolhatók a cukorbetegséggel társuló hypertonia kezelésében (kombinációban adva) a diuretikumok. Mai mérvadó vélemények szerint a javasolt kis dózisban adott thiazid típusú diuretikumok anyagcserére kifejtett hatása elhanyagolható. Szívelégtelenséggel társuló esetekben adásuk elengedhetetlen.

Noha az indapamid a thiazidok csoportjába tartozó antihipertenzív szer, számos tulajdonságában különbözik a csoport többi tagjának hatásától.

Összegzés

A WHO ma érvényes ajánlásában hypertoniás cukorbetegek számára a 130/85 Hgmm alatti kezelési célérték elérését és fenntartását javasolja. E cél eléréséhez rendszeres - minden orvos-beteg találkozáskor végzett - vérnyomásmérés, korai diagnózis, életmódbeli változások, a beteg kockázati tényezőinek összességét (is) figyelembe vevő, megfelelően megválasztott első antihipertenzív szer adása (monoterápiában) szükséges, a várt hatást és az esetleges kedvezőtlen mellékhatásokat mérlegelve.

A cukorbetegeknél jelentős kockázatú hypertonia gyógyszeres kezelését az életmódbeli tanácsok nyomatékosítása mellett korán, a WHO ajánlásai szerint lehetőleg a hypertoniás határérték átlépésével egyidejűleg meg kell kezdeni (33).

Első szerként általában ACE-gátló javasolható. Ha mellékhatásokat észlelünk, a következő választandó szer angiotenzinreceptor-blokkoló készítmény, különösen akkor, ha microalbuminuria is észlelhető. Tachycardia és fokozott sympathicotonus esetén alfa₁-adrenoceptor antagonista vagy imidazolin I₁ receptoragonista választható. Hosszú hatású kalciumantagonista vagy kardioszelektív (lehetőleg vasodilatator hatású) béta-receptor-blokkoló is adható. Ha hozzávetőleg három hét alatt nem érjük el a kívánt vérnyomáscélértéket, bármely szer maximális dózisának elérése előtt kezdjünk el kombinációs kezelést, továbbra is a beteg rizikóprofiljának megfelelően (kombinált terápiával egyúttal a mellékhatások számának és súlyosságának csökkentését is szolgáljuk). Ma már bizonyítékok támasztják alá, hogy a hypertonia miatt kezelt cukorbetegek mintegy 70%-ánál kettős, közel egyharmadánál hármas vagy négyes gyógyszerkombináció adása szükséges (2, 12, 21).

Diabeteses betegnél jelenleg a célszervvédelem szempontjából - bizonyítékok alapján is - legmegfelelőbb az ACE-gátló készítményt és hosszú hatású kalciumantagonistát tartalmazó kombináció. Ez kecsegtet leginkább sikerrel már kifejlődött diabeteses nephropathia és perifériás obliteratív érbetegség esetén.

Ischaemiás szívbetegség fennállásakor, különösen akut myocardialis infarctust követően az ACE-gátló és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló, valamint hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumantagonista és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló kombinációja ajánlható.

Szívelégtelenség esetén az ACE-gátló mellett nélkülözhetetlen (valamelyik) diuretikum szerepeltetése a kombinációban (második, harmadik vagy negyedik szerként).

Bár a flexibilitás az egyénre szabott alkalmi gyógyszerkombinációk mellett szól, rosszabb compliance esetén válasszunk fix gyógyszerkombinációt, ha ilyen rendelkezésünkre áll.

Az otthoni önvérnyomásmérés legyen a beteg mindennapi tevékenységének része, rendszeres időnként végzett, hosszan tartó vérnyomás-monitorozással (ABPM) kiegészítve.

Irodalom:

American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2003. Diabetes Care 26 Suppl 1, 2003.

Baranyi É., Tamás Gy., Csákány Gy., Borbély J., Mészáros J.: Hipertónia és proteinuria diabetesszel szövődött terhességben. Magy. Belorv. Arch. 50: 623-627, 1997.

Barna I.: A nephropathia diabetica kezelése. Orv. Hetil. 144: 165-172, 2003.

Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottság (Fövényi J., Hidvégi T., Jermendy Gy., Kempler P., Pados Gy., Pogátsa G.): A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban (módszertani levél). Diabetologia Hungarica 10: 49-67, 2002.

De Châtel R., Tislér A.: Hipertónia és diabetes mellitus. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk.): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, 2002, pp., 581-598.

European Diabetes Policy Group 1999: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 16: 716-730, 1999.

Farsang Cs, Vizi E. Sz.: A hipertónia gyógyszeres kezelése. Alapelvek. In: Humán farmakológia (szerk.: Vizi E. Sz.), Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1997, pp. 543-602.

Girling J., Dornhorst A.: Pregnancy and diabetes. In: Textbook of diabetes (eds: Pickup C., Williams, G.). Blackwell Science Ltd, Oxford, 2003, pp 65.1-65.39.

ISPAD Consensus Guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. Swift, P.G.F. (ed). Medical Forum International, Ziest, Hollandia, 2000, pp. 95-101.

Jermendy Gy.: Metabolikus szindróma. In: A hipertónia kézikönyve (szerk.: Farsang Cs.) Medintel Kiadó, Budapest, 2002, pp. 506-528.

Madácsy L.: Diabetes és hipertónia gyermekkorban. In: Reusz Gy., Tulassay T., Fekete Farkas P. (szerk.): Hipertónia a gyermekkorban. Golden Book Kiadó, Budapest, 2000, pp. 134-138.

Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja: A metabolikus szindróma terápiája. Orv. Hetil. 144: 1145-1152, 2003.

Magyar Hipertónia Társaság: A hipertónia ellátásának szakmai és szervezeti irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 5 (S1): 1-44, 2001.

Nagy J., Wittmann I., Kammerer L.: Veseszövődmények diabéteszben. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, 2002, pp. 450-478.

Salvetti, A., Argenio, G.F., Brogi, G., Bernini, G.P.: Management of hypertension and metabolic disorders. In: Kaplan, N. (ed.): Metabolic aspects of hypertension. Science Press, London, 1994. pp. 6.1-6.19.

The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 157: 2413-2446. 1997.

Weidmann, P.: Hypertension and diabetes. In: Kaplan, N. (ed.): Metabolic aspects of hypertension. Science Press, London, 1994. pp. 2.1-2.23.

A kéziratot összeállította:

dr. Jermendy György.

A kézirat megírásában közreműködött:

dr. Baranyi Éva, dr. Barkai László, dr. Gerő László, dr. Jermendy György és dr. Winkler Gábor.

Az állásfoglalást a Magyar Diabetes Társaság vezetősége a 2003. március 18-án megtartott vezetőségi ülésén jóváhagyta.

Másodközlés. Első megjelenés helye: Diabetologia Hungarica 11: 67-77, 2003.

---

ÖSSZEFOGLALÁS

A hypertoniás cukorbetegek vérnyomáscsökkentő kezelését az evidenciák alapján számos ajánlás tárgyalja. A vérnyomáscsökkentő kezelést úgy kell kiválasztani, hogy elérhető legyen a célvérnyomás (<130/80 Hgmm), csökkenjen a célszervkárosodások és a cardiovascularis mortalitás kockázata. A tanulmányok alapján úgy tűnik, hogy az angiotenzinkonvertáz-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók és kis dózisban a thiazid típusú diuretikumok ajánlhatók első választásként – azonnal kombinációjuk is – diabetes mellitusban a hypertonia kezelésére. A b-receptor-blokkolók és a kalciumantagonisták hatékonyabbak a placebónál, kiválóan kombinálhatók angiotenzinkonvertáz-gátlókkal, angiotenzin II-receptor-blokkolókkal és diuretikumokkal. Ez azért fontos, mert a cukorbetegek hatékony vérnyomáscsökkentése és a szövődmények megelőzése ritkán sikeres monoterápia formájában.

diabetes mellitus, hypertonia, kezelés

Érkezett: 2004. október 11. Elfogadva: 2004. november 9.

---

Mai ismereteink nem teszik még lehetővé azt, hogy a nyugati típusú társadalmak életvitelének és táplálkozási szokásainak megváltozásából egyértelműen levezessük a hypertonia, a diabetes mellitus, a zsíranyagcsere-zavar kialakulását, de azt világosan kell látni, hogy ezekben az országokban a statisztikai véletlent meghaladóan kombinálódnak egymással és alkotják a vezető halálokoknak, a szív- és érrendszeri megbetegedéseknek a legfőbb veszélyeztető tényezőit.

A magasvérnyomás-betegség és a cukorbetegség együttes jelenléte a micro- és macrovascularis szövődmények növekvő száma és gyorsuló progressziója következtében különösen rossz prognózist jelent. A hypertoniás cukorbetegek érrendszere olyan patológiás átalakuláson (remodelling) megy keresztül, amely végeredményét illetően fiatalabb életkorban, nagyobb fokú célszervkárosodáshoz vezet, mint a két betegség külön-külön. Elsősorban a Framingham tanulmányon alapuló megfigyelések szerint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás a teljes lakossághoz viszonyítva ez esetben 2,5–7,2-szer nagyobb. Ez a szám annál magasabb, minél kevésbé sikerült elérni a célvérnyomást. Feltételezhető ugyanakkor az is, hogy a magyar lakosság diabetes mellitussal és hypertoniával kapcsolatos epidemiológiai adatai – a cukorbetegség 3,5%-os, a hypertonia 25%-os prevalenciája – vagy alábecsültek, vagy az elmúlt 15–20 év során fokozatosan romlanak. A cukorbetegségen belül a 2-es típus gyakorisága 85–90%. Fontos kiemelni azt, hogy e betegcsoportban a hypertonia előfordulása átlagosan 50%, de ha a betegek már macroalbuminuriások és a szérumkreatinin-szintjük meghaladja a 116 µmol/l-t, akkor a hypertonia prevalenciája a 85%-ot is meghaladhatja (1–4).

Cukorbetegek hypertonia okozta célszervkárosodása

Bár számos ponton eltérőek a cukorbetegség 1-es és 2-es típusa okozta, továbbá a hypertonia által előidézett vesekárosodás kialakulásának glomerulusdinamikai – és általában hemodinamikai – mechanizmusai, a végeredmény tekintetében mégis hasonlóak. A progrediáló vascularis remodelling következtében az arteriolák és a glomerulus szerkezete átalakul, endothelfunkció-zavar alakul ki, albuminuria lép fel, a mesangialis térben makromolekulák rakódnak le. A diabetes mellitus kezdeti stádiumában egyrészt beszűkül a vas afferens válaszkészsége az emelkedő szisztémás nyomással szemben, másrészt pedig az angiotenzin II nagyobb kontrakciót vált ki a vas efferensben (5). Ez a hemodinamikai változás megnöveli az intraglomerularis nyomást, végső soron a finoman kiegyensúlyozott renalis autoregulációt károsítva. A következmény a glomerulusok filtrációs rátájának fokozatos csökkenése, különböző mértékű albuminuria kialakulása. A végstádiumú veseelégtelenség ötször-hatszor gyorsabban alakul ki e két betegség együttes fennállásakor, mint a nem diabeteses hypertoniás betegeknél (6).

A vascularis remodelling következményeként nő a teljes vascularis rezisztencia is. Részben ez az alapja a balkamra-hypertrophia, majd az ischaemiás szívbetegség kialakulásának; azonban nagyot téved az, aki leegyszerűsítve csak hemodinamikai okot lát ezek hátterében. Hiszen az életkor, a nem, a testtömeg, a hormonok, a legkülönbözőbb humorális növekedési faktorok (például: az inzulin, az inzulinszerű növekedési faktor, a tumornekrózis-faktor), a szervezet kicserélhető nátriumtartalmának megváltozása stb. – véletlenszerűen, de mindig individuálisan kombinálódva – eltérő mértékű szívizomtömeg-növekedést és változó időpontú (halálos) végső kimenetelt okoznak (7).

Nem elhanyagolható a cerebrovascularis érintettség sem. A koponya-CT-vizsgálatok során detektálható néma cerebralis infarktusok száma és kiterjedése mintegy előre jelzi a stroke fellépését. A cukorbetegség kettő-négyszeresére növeli a stroke fellépésének rizikóját, de egyéb rizikófaktorok – elsősorban hypertonia – együttes fennállása esetében tovább romlanak az esélyek (8).

A vázlatosan leírt célszervkárosodások közös háttere a vascularis remodelling, valamint az ehhez társuló neurohumorális hatások: a merevebb és szűkebb érrendszer mint egyszerű mechanikus marker kiegészül az endothelium funkciózavarával. Mivel mindkettő hátterében a sympathoadrenerg és a szöveti renin-angiotenzin rendszer túlműködése fedezhető fel, a kezelés felépítése egyszerűnek tűnik: olyan gyógyszer-kombinációt kell alkalmazni, amelynek egyik összetevője gátolja a renin-angiotenzin és a sympathoadrenerg rendszert, a másik pedig megteremti a folyadék-elektrolit egyensúlyt, illetve további vasodilatator hatást is kifejt.

A hypertoniás cukorbeteg vérnyomáscsökkentő kezelése fontos lépés ugyan, de mégsem egyenlő csak a vérnyomás normalizálásával. A mortalitás mérséklése érdekében csökkenteni kell a proteinuriát, a végstádiumú veseelégtelenség, a szélütés, a balkamra-hypertrophia, az ischaemiás szívbetegség, tehát általában a célszervkárosodások kialakulásának kockázatát is.

A vérnyomáscsökkentő kezelés haszna

A hypertoniás cukorbeteg vérnyomáscsökkentő kezelése kiemelkedően fontos. A kezelés két sarkalatos pontja: a célvérnyomás elérésének fontossága és az alkalmazott gyógyszerek hierarchiája.

Számos tanulmányban vizsgálták az erélyes és kevésbé erélyes vérnyomáscsökkentés hasznát. A Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) (9), a Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP) (10) és a Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) (11) tanulmányokban a diabeteses betegekből alcsoportot képeztek, majd a vizsgált szer hatékonyságát összehasonlították az „ahogyan szoktuk” kezeléssel, illetve a placebo adásával. Az aktív kezeléssel kettőször-négyszer erőteljesebb vérnyomáscsökkentés mellett a cardiovascularis események relatív rizikója szignifikáns mértékben csökkent.

A Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) (12) tanulmányban az ACE-gátló ramipril szív- és érrendszeri hatását vizsgálták placebóhoz képest, nagy kockázatú – pozitív cardiovascularis anamnézisű vagy ismerten diabetesben szenvedő és még egy kimutatott rizikófaktorú – betegeken. A két betegcsoportban a kazuális módszerrel mért vérnyomáskülönbséget csak 2,4/1 Hgmm-nek találták – a résztvevők normális vérnyomásúak voltak –, a ramiprilcsoportban mégis szignifikáns mértékben kedvezőbben alakultak a diabeteses microvascularis szövődmények, a cardiovascularis status és az összmortalitás. A kapott adatok azt sugallták, hogy az ACE-gátló adásának a kisebb cardiovascularis kockázatot eredményező haszna – legalábbis részben – független a vérnyomás szintjétől.

A Hypertension Optimal Treatment (HOT) tanulmányban három betegcsoportban három diasztolés célvérnyomás-tartományt kellett elérni: <90 Hgmm, <85 Hgmm, <80 Hgmm (13). A három betegcsoportban a diasztolés vérnyomás átlagosan 20,3 Hgmm-rel, 22,3 Hgmm-rel és 24,3 Hgmm-rel csökkent. Az összes beteg valamivel kevesebb mint egytizede (n=1501) cukorbetegségben is szenvedett. A kezelés alapját a kalciumantagonista felodipin képezte, ezt elsősorban enalaprillal, illetve metoprolollal bővítették. A véletlenszerű beválogatáskor a <80 Hgmm-es célcsoportba került cukorbetegeken a súlyos cardiovascularis szövődmények gyakorisága 51%-kal (p<0,005), a cardiovascularis halálozásé 67,5%-kal (p=0,016), a szívinfarktusoké 51%-kal (nem szignifikáns mértékben), a szélütésé 30%-kal (nem szignifikáns mértékben) csökkent, a <90 Hgmm-es csoportéhoz képest. A 80 Hgmm-t nem meghaladó diasztolés célvérnyomású betegcsoportban a diabeteses betegek cardiovascularis mortalitása és összmortalitása a nem diabeteses betegek szintjére csökkent, a súlyos cardiovascularis szövődmények, valamint a szívinfarktus és a stroke száma megközelítette azt. Eközben a legmagasabb (<90 Hgmm) diasztolés vérnyomású cukorbetegek csoportjában az említett események száma több mint kétszeresnek bizonyult a nem diabeteses betegekénél.

Talán a legnagyobb bizonyító erejű tanulmányban – United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) – a 2-es típusú diabetesben és hypertoniában szenvedő betegeket (n=1148) a vérnyomás beállítása szempontjából két csoportba sorolták (14). A kezelés az ACE-gátló captopril, illetve a b-receptor-blokkoló atenolol adásán alapult. A pontosan beállított tenziójú betegek vérnyomását 150/85 Hgmm alá kellett csökkenteni, míg kevésbé pontos beállítás esetén megelégedtek a vérnyomás 180/105 Hgmm alá mérséklésével. Viszonylag hosszú időtartamú – 8,4 év – követés után a két csoport átlagvérnyomása 144/82 Hgmm versus 154/87 Hgmm volt (p <0,0001). A pontosabban beállított vérnyomású csoportban a cukorbetegséggel kapcsolatos összes szövődmény – halál és szélütés – rizikója, valamint a retinopathia progressziója szignifikáns mértékben, a teljes mortalitás nem szignifikáns mértékben csökkent (1. ábra). Az UKPDS vizsgálat azt is demonstrálta, hogy a végpontok tekintetében a captopril nem jelentett előnyt az atenololhoz képest; tehát ebben a tanulmányban nem a kezelés fajtája, hanem a vérnyomás megfelelő csökkentése volt a döntő.

1. ábra. Az erőteljes vérnyomáscsökkentés haszna a kevésbé erőteljeshez képest, az UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) eredményei alapján (14)

DM: diabetes mellitus

Bár az erélyes vérnyomáscsökkentés révén nem mindegyik tanulmányban javultak szignifikánsan a cardiovascularis végpontok, mégis azok az adatok vannak túlnyomó többségben, amelyek szerint 2-es típusú cukorbetegségben az erélyes vérnyomáscsökkentés haszna szinte felbecsülhetetlen. Ma azt tartjuk, hogy cukorbetegségben az elérendő célvérnyomás <130/80 Hgmm (1, 15–18).

Elsőnek választott vérnyomáscsökkentő

Az Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) tanulmányban azonos vérnyomáscsökkentő hatás mellett a nisoldipincsoportban több szívinfarktus fordult elő, bár az egyéb események és az összmortalitás terén nem mutatkozott különbség (19).

A Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) vizsgálatban fosinopril- vagy amlodipinkezelést alkalmaztak (20). A vizsgálat befejezésekor az amlodipin erőteljesebben csökkentette a szisztolés vérnyomást (a különbség: 4 Hgmm), a diasztolés értékben viszont nem adódott különbség. A magasabb szisztolés vérnyomás ellenére a szívinfarktussal, szélütéssel és angina pectoris miatti hospitalizációval definiált cardiovascularis események száma a fosinoprilcsoportban szignifikáns mértékben csökkent. A FACET vizsgálói érdekes megfigyelést tettek: amenynyiben a fosinoprilt amlodipinnel adták együtt, akkor a fosinopril monoterápiához képest – a várt romlással ellentétben – javult a betegek 30. hónapos túlélése.

A Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP-2) (21) és az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (22) tanulmányban a régi és az új gyógyszerek hatását több kezelési ágon hasonlították össze. A STOP-2-ben post hoc végeztek diabeteses alcsoportvizsgálatot. A három kezelési ág (b-receptor-blokkoló, illetve diure-tikum, ACE-gátló, kalciumcsatorna-blokkoló) között nem találtak különbséget az összes cardiovascularis eseményben, illetve az összmortalitásban; azonban az ACE-gátlóval kezeltek körében – a kalciumantagonista-csoporthoz képest – szignifikánsan kevesebb szívinfarktus következett be. Az ALLHAT tanulmányban ACE-gátló, kalciumantagonista és thiazid típusú diuretikum hatását vetették össze. A vizsgálat befejezésekor a vérnyomás kismértékben, de szignifikánsan eltért: a szisztolés vérnyomás a thiazid, a diasztolés pedig a kalciumantagonista kezelési ágon csökkent a legerőteljesebben. A betegeknek valamivel kevesebb mint harmada (n=12 063) 2-es típusú diabetesben szenvedett, körükben előre definiálva alcsoport-analízist is végeztek. A szívelégtelenség rizikója a thiazidcsoportban – a másik két kezelési ághoz képest – szignifikáns mértékben kisebb volt. A kombinált cardiovascularis betegségek (halálos és nem halálos szívinfarktus, coronariarevascularisatio, angina pectoris miatti hospitalizáció, egyéb kezelt angina pectoris, szélütés, szívelégtelenség, perifériás artériabetegség) kockázata szintén a thiazidcsoportban alakult kedvezőbben az ACE-gátlóval kezeltekhez képest; az érték súrolta a szignifikancia határát (relatív rizikó: 1,08; konfidenciaintervallum: 1–1,17).

A Captopril Prevention Project (CAPPP) diabeteses alcsoportjának analízise szerint a captoprilcsoportban – a diuretikumot és a b-receptor-blokkolót kapó csoporthoz képest – azonos vérnyomáscsökkentés mellett kisebbnek bizonyult az összmortalitás, a cardiovascularis események és a szívinfarktus rizikója (23).

Az angiotenzinreceptor-blokkolók cardiovascularis kimenetelre kifejtett hatékonyságát is tanulmányozták 2-es típusú diabetesben. A Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) (24), az Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (25) és a MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) (26) tanulmányban a losartan, az irbesartan, illetve a valsartan nephroprotectio szempontjából előnyösebbnek bizonyult a placebónál (RENAAL, IDNT) és az amlodipinnél (IDNT, MARVAL).

A Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) vizsgálatban előre meghatározott diabeteses-alcsoportot képeztek (27). A 9193 beteg közül 1195 volt diabeteses. A losartankezelés az elsődleges végpont – cardiovascularis morbiditás és mortalitás – tekintetében 24,5%-os rizikócsökkenést, az összmortalitásban 39%-os korrigált kockázatcsökkenést eredményezett az atenolollal kezeltekhez képest, de szignifikáns mértékben csökkent a cardiovascularis mortalitás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, valamint a microalbuminuria is. Kiderült továbbá, hogy a diabeteses betegek losartankezelése a LIFE vizsgálat teljes populációjához képest is előnyösebb.

A Natrilix SR versus Enalapril Study in Type 2 diabetic hypertensives with micrOalbuminuRia (NESTOR) (28) tanulmányban olyan hypertoniás, diabeteses betegeket kezeltek thiazidszerű diuretikummal (indapamiddal), illetve az ACE-gátló enalaprillal, akiknél már microalbuminuria is fellépett. A kiinduláshoz képest – azonos vérnyomáscsökkenés mellett – az indapamid és az enalapril egyaránt 35%-kal csökkentette az albumin-kreatinin arányt és így a microalbuminuriát.

Vérnyomáscsökkentés cukorbetegségben

Az epidemiológiai vizsgálatok alapján egyre inkább úgy tűnik, hogy ha a vérnyomás 120/70 Hgmm, vagy e fölé emelkedik, már nő a cardiovascularis események rizikója (15). Diabetes mellitusban a vérnyomáscsökken-tő kezelést – a progresszív célszervkárosodások gát- lása érdekében – már a 140/90 Hgmm-es határérték elérése előtt meg kell kezdeni; a fennálló ajánlások a 130/80 Hgmm alatti érték elérését javasolják. Előrehaladott veseszövődmények esetén – ha az albuminuria >1 g/nap – 125/75 Hgmm alatti vérnyomás biztosítása szükséges. Ennek az optimálisnak tűnő célvérnyomásnak az elérése kedvezően csökkenti a cardiovascularis morbiditást – ezen belül a microvascularis szövődményeket jelentő retinopathiát, illetve nephropathiát – és mortalitást (1, 15–18).

Cukorbetegségben alapvető követelmény az euglykaemia elérése. Kiderült azonban, hogy a jól beállított vércukorszint csak a microvascularis szövődményeket csökkenti; az UKPDS tanulmányban a mortalitást – az erőteljes vérnyomáscsökkentéssel ellentétben – a 8,4 éves követés során nem befolyásolta szignifikáns mértékben (14). Ez természetesen nem azt jelenti, hogy a vércukorszint csökkentésére nem kell törekedni, hanem azt, hogy az euglykaemia és a normális vérnyomás biztosítása közül – a megszokott, mindennapos gyakorlattal ellentétben – ez utóbbira sokkal nagyobb hangsúlyt kell fektetni.

Az euglykaemia és a normális vérnyomás biztosítása közül – a megszokott, mindennapos gyakorlattal ellentétben – ez utóbbira sokkal nagyobb hangsúlyt kell fektetni.

Kedvező egybeesés, hogy a nem gyógyszeres kezelés a hypertonia és a diabetes mellitus prevenciójában egyaránt jelentős szerephez jut. A cukorbeteg hypertoniás ugyanis általában elhízott és fizikailag inaktív. A megfelelő diétával elért fogyás és a tervezetten felépített dinamikus fizikai aktivitás a vérnyomást és a vércukorszintet egyaránt csökkenti, ezért alkalmazásuk elkerülhetetlen (1, 15–18). Addig, amíg a nátriumbevitel csökkentése hasznosnak tartható, nephropathia esetében naponta maximum 3–5 g konyhasó fogyasztása engedhető meg.

A lezárt, minősített nemzetközi vizsgálatok alapján körvonalazódik a gyógyszeres kezelés első lépcsője. Ezeken alapul az orvosi munkát nagymértékben segítő nemzetközi és magyar tudományos társaságok álláspontjának megjelenése. A hypertoniás cukorbetegek vérnyomáscsökkentő kezelését a következő ajánlások tárgyalják: a JNC-7 (15), az ESH/ESC 2003 (16), az ADA 2004 (1), valamint az MHT 2003-as (17) és az MDT 2003-as állásfoglalása (18).

Mindig szem előtt kell tartani, hogy minél bonyolultabban közlünk egy kiemelten fontos témát, betarthatósága annál inkább kérdéses. Ezért e felsorolt vezérfonalakra építve egyszerű sémát mutatok be. Az 1. táblázat a cukorbetegségben alkalmazott vérnyomáscsökkentő kezelés elvi felépítését tartalmazza, különböző vérnyomásszintek esetén.

1. táblázat. A vérnyomáscsökkentő kezelés elvi felépítése diabetes mellitusban. Az Amerikai Diabetes Társaság 2003-as ajánlása alapján

Szisztolés vérnyomás Diasztolés vérnyomás Célérték* <130 Hgmm <80 Hgmm Kizárólag nem gyógyszeres kezelés (maximum három hónapig) 130–139 Hgmm 80–89 Hgmm Nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelés >=140 Hgmm >=90 Hgmm *Ha a proteinuria mértéke >1 g naponta, akkor a célvérnyomás: <125/75 Hgmm

Diabetes mellitusban a vérnyomás csökkentésére általában gyógyszer-kombinációt kell alkalmazni. A 2. ábrán jól látható, hogy az elmúlt évek nagy nemzetközi tanulmányaiban – bár több gyógyszert alkalmaztak – gyakorlatilag nem sikerült a szisztolés vérnyomást 130 Hgmm alá csökkenteni (6).

2. ábra. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek átlagos száma és az elért szisztolés átlagvérnyomás a különböző tanulmányokban

AASK: African American Study of Kidney Disease and Hypertension; Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; ALLHAT: Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack; ABCD: Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan; HOT: Hypertension Optimal Treatment; IDNT: Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; RENAAL: Reduction of Endpoints in Non-insulin- dependent; UKPDS: UK Prospective Diabetes Study

Monoterápiával csak akkor érdemes kísérletezni, ha a kiindulási vérnyomás nem haladja meg a célvérnyomást több mint 20/10 Hgmm-rel (15). Ez esetben az ACE-gátlók, az AT₁-receptor-blokkolók, vagy kis dózisban thiazid típusú diuretikumok választandók. Ha viszont a szérumkreatinin-szint már magas, akkor kombinációs kezelés szükséges, kis dózisú ACE-gátló vagy AT₁-receptor-blokkoló és kacsdiuretikum alkalmazásával. Ha a vérnyomáscsökkenés elégtelen vagy a kiindulási vérnyomás több mint 20/10 Hgmm-rel meghaladja a célvérnyomást, akkor a három szer bármely kombinációja – kivételesen ACE-gátló és AT₁-receptor-blokkoló együttadása is! – javasolt. A kezelés később bővíthető b-receptor-blokkolóval, majd kalciumcsatorna-gátlóval is; ezt követhetik a centrális szerek, az a-receptor-blokkolók vagy a direkt vasodilatatorok alkalmazása (3. ábra) (1, 29, 30).

3. ábra. A vérnyomáscsökkentő szer kiválasztásának szempontjai hypertoniában

ARB: angiotenzin II AT1-receptorának blokkolója

A b-receptor-blokkolók adása során – bár a placebónál hatékonyabbak és az UKPDS tanulmányban a végpontokat illetően nem különböztek az ACE-gátlótól – a testsúly nagyobb mértékben nőtt, rosszabb volt a terápiahűség és a megfelelő vércukorszint beállításához általában (még) egy per os antidiabetikum hozzáadása is szükségessé vált (14). A dihidropiridin típusú kalciumantagonisták hatékonyak és biztonságosak, erőteljesen csökkentik a szélütés rizikóját, mindazonáltal – az ACE-gátló kezeléssel összehasonlítva – több végpontot illetően rosszabbul szerepeltek (30, 31). Kombinációban tehát jól alkalmazhatóak, de első választásra nem ajánlottak. A nem dihidropiridinek kedvező módon csökkentik a coronariaeseményeket és a nem diabeteses microalbuminuriát is (32).

A vérnyomáscsökkentő kezelés során fontos szempont az új cukorbetegség kialakulása. Kevesebb új diabeteses megbetegedés alakult ki:

– az ALLHAT vizsgálatban a lisinopril- és amlodipin- vs. chlorthalidonkezelés (22),

– a LIFE-ban a losartan- vs. atenololterápia (27),

– a HOPE-ban a ramipril- vs. placebo adása (12),

– az INSIGHT-ban a nifedipin GITS- vs. co-amilozid-terápia (33),

– a CAPPP-ban a captopril- vs. diuretikum- és b-receptor-blokkoló kezelés (23),

– valamint a SCOPE-ban a candesartanterápia vs. „megszokott” kezelés (34) során.

Jelenleg még vita tárgyát képezi az eredmények extrapolálása a nagy tanulmányok primer végpontjaira, bár kétségtelen, hogy metabolikus szindrómával sújtott világunkban a logika olyan gyógyszer alkalmazását sugallja, amelyik a vérnyomást és a vércukorszintet egyszerre csökkenti hatékonyan.

Fix gyógyszer-kombinációk

A JNC-7 ajánlásában jelent meg először, hogy vérnyomáscsökkentő kezelésre – a hatáserősség növelése és a betegek jobb együttműködése céljából – első lépcsőben megengedhető a fix gyógyszer-kombináció alkalmazása (15). Diabetes mellitusban azért válhat szükségessé azonnal a fix kombináció alkalmazása, mert a cukorbetegek vérnyomáscsökkentő kezelése monoterápia formájában általában reménytelen.

Azért válhat szükségessé azonnal a fix kombináció alkalmazása, mert a cukorbetegek vérnyomáscsök-kentô kezelése monoterápia formájában általában reménytelen.

Az MDT 2003-as ajánlása szerint elsősorban hosszú hatású és kevés mellékhatást okozó készítményeket kell választani (18). Az angiotenzinreceptor-blokkolók közül kedvező hatást értek el a már említett irbesartannal, losartannal és valsartannal, továbbá ígéretes a candesartan, eprosartan és telmisartan is. Az ACE-gátlók közül a benazepril, enalapril, lisinopril, fosinopril, ramipril, trandolapril alkalmazásával gyűlt össze a legtöbb kedvező tapasztalat. A captopril adása, bár számos nagy vizsgálatban bizonyították előnyös hatását, viszonylag rövidebb hatástartama és számos mellékhatása miatt háttérbe szorult. A kalciumcsatorna-gátlók közül a tartós hatású verapamil, illetve az amlodipin, a felodipin, a lacidipin, a lercandipin és a tartós hatású nifedipin, nitrendipin ajánlható. A diuretikumok közül a hydrochlorothiazid, a chlorthalidon és az indapamid, a b-receptor-blokkolók közül a kevert, a- és b-receptor-blokkoló hatású carvedilol és a vasodilatator b-receptor-blokkoló labetalol preferálandó; nem kizárt a szelektív hatású b₁-receptor-gátló molekulák (atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol) alkalmazása sem, hiszen e szerek mögött is több évszázadnyi betegév kipróbálás áll. Tehát a felsorolt vegyületek mindegyike szerepelhet fix gyógyszer-kombináció összetevőjeként.

Az ACE-gátlók eredményesen kombinálhatók diuretikumokkal és kalciumcsatorna-gátlókkal. A 2. táblázat bemutatja ez utóbbi kombinációban rejlő szinergista hatásokat. A diabetes mellitus okozta célszervkárosodás megelőzésére kiváló hatású a trandolapril és a verapamil, vagy a lisinopril és az amlodipin kombinációja. Bár a trandolapril és a verapamil monoterápia egyaránt csökkenti a diabeteses nephropathia során jelentkező microalbuminuriát, a két szer kombinációja – a vérnyomáscsökkenés mértékéből már nem következően – erőteljesen tovább csökkentette a micro-albuminuriát és a balkamra-hypertrophiát (32). Az ALLHAT tanulmány befejezésekor azt találták, hogy szignifikánsan kisebb mértékben alakult ki új diabetes mellitus az amlodipin- és a lisinoprilcsoportban, a chlortalidonnal kezeltekhez képest (4. ábra) (22). Feltételezhető, hogy ezek az előnyök az amlodipin és a lisinopril fix kombinációjának alkalmazása során is érvényre jutnak.

2. táblázat. Az ACE-gátlók és a kalciumcsatorna-blokkolók kedvező hatásai kombináció esetén

Célszerv Gyógyszer DHP CaA Nem DHP CaA ACE-gátló Vese Vérátáramlás (RBF) fokozódik fokozódik fokozódik A vas efferens dilatatiója kismértékben nő nő nő A vas afferens dilatatiója nő nő nő Microalbuminuria kismértékben csökken mérséklődik mérséklődik Veseprotekció nem ismert lehetséges kifejezett Az érfalra gyakorolt hatás Endotelin által mediált vasoconstrictio csökken csökken nem csökken NO-felszabadulás nem nő nem nő fokozódik Artériacompliance fokozódik fokozódik fokozódik Remodelling csökken csökken csökken Atherogenesis mérséklődik mérséklődik mérséklődik Szív LVH csökken csökken csökken LV-beáramlás nő nő nem változik Kontraktilitás nem fokozódik nem fokozódik fokozódik Coronariaátáramlás fokozódik fokozódik némelyik gyógyszer esetében fokozódik Szekunder prevenció nem alkalmas némelyik alkalmas alkalmas ACE-gátló: angiotenzinkonvertáz-gátló; DHP CaA: dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló; LV: bal kamra; LVH: balkamra-hypertrophia; nem DHP CaA: nem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló; NO: nitrogén-monoxid; RBF (renal blood flow): vese-vérátáramlás

4. ábra. Frissen kialakult 2-es típusú diabetes mellitus három vérnyomáscsökkentő ágon, az ALLHAT tanulmányban

Frissen kialakult 2-es típusú diabetes mellitus három vérnyomáscsökkentő ágon, az ALLHAT tanulmányban

Összegzés

Megfigyelések szerint hazánkban a hypertoniás betegek mintegy 27,8%-ánál csökkenthető a vérnyomás tartósan 140/90 Hgmm-re vagy az alá (35). Miközben a 130/80 Hgmm-es célvérnyomás eléréséről nincsen regionális adat, azt tudjuk, hogy a nagy nemzetközi tanulmányokban a diabeteses betegek szisztolés vérnyomását általában nem tudták 130 Hgmm alá csökkenteni, és a 80 Hgmm-es diasztolés határt is meglehetősen kevesen érték el. A nemzetközi klinikai gyakorlatban tehát a diabeteses hypertoniás betegek vérnyomását még az optimálishoz közelítően jól sem kezelik; a betegek több mint kétharmadánál későn kezdik el a kezelést, hiszen a túlzottan alacsonynak tűnő határértékre nem figyel oda sem a beteg, sem az orvos. A cukorbetegek hatékony felvilágosítása és rendszeres ellenőrzése mellett tehát a kifejezetten erőteljes, kombinált vérnyomáscsökkentő kezelés a feladat.

A betegek több mint kétharmadánál későn kezdik el a kezelést, a túlzottan alacsonynak tűnő határértékre nem figyel oda sem a beteg, sem az orvos.

Irodalom

American Diabetes Association. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl1):65-7.

Fagan TC, Sowers J. Type 2 diabetes mellitus: greater cardiovascular risk and greater benefits of therapy. Arch Intern Med 1999;159:1033-4.

Gerő L. Kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitus esetén. Háziorv Továbbk Szle 2004;9:343-8.

Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. Circulation 1979;59:8-13.

Navar LG. Renal autoregulation: perspectives from whole kidney and single nephron studies. Am J Physiol 1978;234:F357-F370.

Bakris GL. The importance of blood pressure control int he patient with diabetes. Am J Med 2004;116(S5A):30S-38S.

Frohlich ED. Local hemodynamic changes in hypertension: insights for therapeutic preservation of target organs. Hypertension 2001;38:1388-94.

Eguchi K, Kario K, Shimada K. Greater impact of coexistence of hypertension and diabetes on silent cerebral infarcts. Stroke 2003;34:2471-4.

SHEP Collaborative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-64.

Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. JAMA 1979;242: 2562-71.

Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. For the Systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-64.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53.

Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.

UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Joint National committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása. A hypertonia betegség kezelésének szakmai irányelvei. Hypert Nephrol 2004;8(S2): 13-52.

A Magyar Diabetes Társaság Vezetősége. Állásfoglalás – hypertonia diabetes mellitusban. Diabetologiai Hungarica 2003;11:67-77.

Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with NIDDM and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.

Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strosslo G, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.

Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Schersten B, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6.

The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.

Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al, for the RENAAL study investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al, for the collaborative study group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.

Viberti G, Wheeldon NM, for the MicroAlbuminuria Rediction With VALsartan (MARVAL) study investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106:672-8.

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint r