Az onkogén HPV szerepe a méhnyakrákban

2006. november 07-i konszenzus értekezlet és a 2007. október 13-i Cervarix szimpózium alapján készült összeállítás

Világszerte minden évben több mint 500 ezer nő betegszik meg és 240 ezer nő hal meg méhnyakrák következtében. Európában a méhnyakrák a rákos halálozások második leggyakoribb oka (az emlőrák után) a fiatal (15-44 éves) nők körében; évente mintegy 60.000 nőnél állapítanak meg méhnyakrákot, és 30.000 nő hal meg (naponta 80) ebben a betegségben. Magyarország az EU-tagállamok között a második/harmadik helyen áll a méhnyakrák gyakorisága és az ebből eredő halálozás tekintetében. Hazánkban 2001 és 2005 között a Nemzeti Rákregiszter adatai szerint 1422 és 1098 közötti esetben fordult elő invazív méhnyakrák megbetegedés. Megoszlását tekintve évi 750 körüli a 0 stádiumú (in situ) méhnyakrák, 600-650 I. stádiumú, 250-300 II. stádiumú daganat, valamint 300-350 előrehaladottabb méhnyakrák kerül felismerésre. A méhnyakrákok 67%-a "in situ", illetve I. stádiumú daganatként kerül felismerésre. A fennmaradó 33% feltehetően a "kóros hám - in situ - I. stádium" utat járja be a felismerésig, vagy a progresszióig. Az új daganatos betegségek kialakulása nem csökken, évente mintegy 500 nő hal meg méhnyakrákban, és az előfordulás csúcsa mintegy 10 évvel a fiatalabb nőpopuláció felé tolódott el.

A méhnyakrák gyakoriságának és halálozási arányának csökkentése, mint sok más rosszindulatú daganat esetében az elsődleges megelőzés (primer prevenció), a másodlagos megelőzés (szekunder prevenció) és a harmadlagos megelőzés (tercier prevenció) útján történhet. Több mint 80 éve, hogy a Hinselmann nevéhez köthető kolposzkópia és a Papanicolau által javasolt exfoliatív citológia bekerült a nőgyógyászati diagnosztika tárházába. Még újabb 30 évnek kellett eltelni ahhoz, hogy mindezen eljárások a rutin nőgyógyászati vizsgálatok részévé váljanak. A kolposzkópia és a citológiai vizsgálat rendszeres végzése előtt nem volt lehetőség a rákmegelőző állapotok felismerésére. A betegek már csak a panaszaikkal (vérzés, folyás, fájdalom stb.) jelentkeztek, és így történt meg a rendszerint már előrehaladott folyamat diagnózisa. Az Egyesült Államokban az ötvenes évektől történik citológiai szűrés, melynek hatására a méhnyakrák incidenciája harmadára csökkent. Hazánkban is már hosszabb ideje minden nőgyógyászati vizsgálatnak része kell legyen a citológiai és a kolposzkópiás szűrés a bimanuális vizsgálaton kívül.

A szűrés folyamán kell felismerni a rákmegelőző állapotokat, a különböző súlyossági fokozatú diszpláziákat (CIN1, CIN2 CIN3), majd ezeket megfelelő módon kezelni, így megakadályozva az invazív rákok kialakulását. A Népegészségügyi Program behíváson alapuló nőgyógyászati rákszűrései is az időben történő felismerés eredményességét kell szolgálják. Ennek lehetőségei napjainkban még koránt sincsenek kihasználva. A szűrés legoptimálisabb működése mellett is csak másodlagos prevenció, a méhnyakrák kiváltó okát nem szünteti meg.

A HPV fertőzés és a méhnyakrák közötti oksági összefüggést először zur Hausen vetette fel 1974-ben, majd Meisels 1977-ben igazolta a HPV jelenlétét a női alsó genitális traktus kóros elváltozásaiban. 1983-ban zur Hausen megállapította, hogy a HPV 16-os típusa a leggyakrabban kimutatható kórokozó méhnyakrákban. A HPV karcinogén szerepét az Egészségügyi Világszervezet (WHO) keretei között működő Nemzetközi Daganatkutatási Ügynökség (IARC) már 1995-ben hivatalosan elismerte, amit 2005-ben ismételten megerősített. 1988-ban Czeglédy és mtsai, majd 1992-ben Póka és mtsai is beszámoltak eredményeikről, amelyek szerint a hazai méhnyakrákos betegekben is kimutatható a HPV. A világon az összes emberi daganat 6,1%-a HPV eredetű, és a HPV a leggyakoribb genitális virális fertőzés, mely a férfiakat és a nőket egyaránt érinti. A fiatal 15-24 év közötti férfiak negyede érintett, a szexuálisan aktív nők, több mint 50%-a élete során HPV fertőzésen esik át, azonban a fertőzések 80%-a átmeneti.

Ma már több mint 100 HPV típus különíthető el, mely típusok különböző gyakorisággal szerepelnek a méhnyakrák kialakulásában. Ezek szerint vannak úgynevezett magas onkológiai kockázatú: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, valószínűleg magas onkológiai kockázatú: 26, 53, 66, alacsony onkológiai kockázatú: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 és nem meghatározott onkológiai kockázatú 34, 57, 83 típusok. A HPV típusok közül a 16 és a 18 típus okozza a CIN 2/3 elváltozásokat, valamint a méhnyak- és végbélrák esetek ~70%-át. Amíg az alacsony kockázatú HPV típusok (mint a 6. és a 11.) nem okoznak rákot, hozzájárulnak az alacsony fokozatú méhnyak elváltozások (CIN 1) kialakulásához, amelyek megkülönböztethetetlenek a magas kockázatú HPV típusok (16., 18.) által előidézett alacsony fokozatú lézióktól. Kezelés nélkül a CIN 1 folyamatok jelentős része, a CIN 2 léziók kisebb része regrediál a normális állapotba, ugyanakkor a magas fokozatú CIN 2/3 léziók nagy többsége a rákos állapotig progrediálhatnak, hacsak sebészi úton eltávolításra nem kerülnek. A méhnyakrák a méhnyak HPV betegség legsúlyosabb megnyilvánulási formája. Rosszindulatú daganat kialakulásának rizikója a kockázatnak ki nem tett csoportokkal összehasonlítva: az emlőrák hormonpótlásban részesülő nők esetében 1,8:1, tüdőrák dohányzó férfiak esetében 8:1, méhnyakrák HPV 16 pozitív esetekben 434:1. Egy 22 ország adatait feldolgozó vizsgálat során 932 méhnyakrákos anyagban 99,7%-ban mutattak ki magas onkológiai rizikójú HPV-DNS jelenlétét.

A HPV egyes típusai elleni megelőző védőoltások az eddigi eredmények alapján meghatározó jelentőségűek. A vakcináció általánosságban jól tolerálható, ugyanakkor magas anti-HPV 16-18 titert eredményez. A csúcs anti-HPV válasz geometriai átlag-titere 40-60 szorosa a természetes infekció által kiváltott válasznak. A védőoltott egyénekben kifejezetten csökkenek a rákmegelőző elváltozások, a vakcinában jelenlevő törzsekkel típusazonos elváltozások csökkenése 100%-os. A komplex megelőzés 20%-al javítja a védőoltások eredményeit, ezért is kell változatlanul alkalmazni a rákszűrés hagyományos módszereit. A humán papillomavírus (HPV) fertőzés világszerte a leggyakoribb vírusos eredetű, szexuális úton terjedő betegség; a világon évente körülbelül 500 ezer méhnyak- és egyéb rák kialakulásáért felelős, ami az összes daganatos megbetegedések 6,1%-a. Mostanáig több mint 100 alfaját különböztették meg, melyek egy része a bőrt, másik része a nyálkahártyákat betegíti meg. Ez utóbbiakhoz tartozó mintegy 60 HPV-típus fertőzheti meg a méhnyak, a szájüreg, a garat, a gége, a nyelőcső, a végbélnyílás környéki régió vagy a hímvessző hámját, és ugyan nem egyforma gyakorisággal, de rákot okozhat. A genitális HPV fertőzés legmagasabb rátáját következetesen a szexuálisan aktív, 25 évesnél fiatalabb nők körében találták. Ezt követően az új HPV fertőzések incidenciája csökken. Újabb adatok azt mutatják, hogy a 40-es éveikben járó nők esetében a HPV fertőzés második gyakorisági csúcsa alakul ki, de ennek magyarázatára további epidemiológiai tanulmányok szükségesek. HPV mintegy 8000 bázis hosszú, gyűrű alakú DNS-sel rendelkező vírus, amelyet kívülről fehérjeburok borít. A burokfehérjét a vírus két génje (L1 és L2) kódolja. Az L1-re jellemző, hogy sok HPV típusnál nagyon hasonló a szerkezete. A HPV génjei két nagy csoportba oszthatók: az. u.n. korai- és késői génekre. A burokfehérjék késői gének, vagyis a vírus replikáció késői fázisában termelődnek a fertőzött hámsejtekben. A korai gének közül az E6 és E7 gének felelősek a malignus transzformációért, mert képesek immortalizálni a laphámsejteket a p53 és RB tumor szupresszor gének fehérjéinek inaktivációjával. A daganat kialakulását bizonyított és lehetséges kofaktorok segítik. A bizonyított kofaktorok között van a többszöri szülés, az orális fogamzásgátlók hosszan tartó használata, a dohányzás. A lehetséges kofaktorok az egyéb szexuálisan terjedő infekciók, genetikai faktorok, a táplálkozás és az endogén hormonok.

A méhnyakrák kialakulásának fejlődésmenete a következő: a vírus a laphám és a nyakcsatorna hengerhámja találkozásánál bejut a laphám bazális sejtjeibe, és ott hosszabb-rövidebb ideig rejtve marad anélkül, hogy bármi módon károsítaná a sejtet. Az ilyen fertőzések mintegy 80%-a spontán meg is szűnhet. A vírus a laphámban úgy szaporodik, hogy a vírus korai génjeinek fehérjéi átíródnak. Miközben a bazális laphámsejtek a fiziológiás érés során felfelé vándorolnak, a sejtek szintetizálják a vírus DNS-t, amely továbbra is gyűrű alakú (episomalis) formában található a sejtekben. A burokfehérje szintézis a laphám felszíni sejtjeiben történik. A fehérje összekapcsolódik a vírus DNS-sel és a kész vírus kiáramlik a sejtekből. Ez a folyamat eredményezi az enyhe diszpláziát (CIN1), illetőleg a cytologiai képen az LSIL megjelenését, amelyet jellegzetes cytomorfológiai elváltozások (pl. koilocytosis) kísér. Ilyenkor még a malignus transzformáció veszélye nem áll fenn, sőt az egész folyamat visszafejlődhet. Ha a vírus DNS felszakad (linearizálódik), képes a sejt saját DNS-ébe integrálódni. Ez a folyamat indítja meg a CIN2, CIN3 stádiumon keresztül a malignus transzformációt. A CIN2, CIN3 is képes - vírustípustól függően 25-40%-os gyakorisággal - spontán regresszióra. A magas rizikójú HPV fertőzés perzisztáló jelenléte alapvető fontosságú a rákmegelőző állapot és carcinoma kialakulásában. A malignizációt egyéb faktorok is segítik, pl. a többszörös egyidejű HPV fertőzés szinergetikus hatása, illetőleg a szervezet immunszupressziója.

A preventív HPV oltóanyag humorális és celluláris immunválaszt vált ki. A védőoltás a HPV vírus meghatározott típusainak L1 fehérjéiből áll, amely olyan specifikus, nagy koncentrációjú IgG antitest emelkedést eredményez, ami hosszú évekig magas marad. A celluláris immunválasz lényege a CD-4 pozitív T-lymphocyta aktiváció. Ezen lymphocyták nagy számban mutathatók ki a regrediáló diszplasztikus elváltozásokban is. A HPV oltóanyag valószínűleg gátolja a látens HPV fertőzés CIN2-3-ba történő progresszióját, hatásosan csökkenti a perzisztáló HPV fertőzést és elősegíti a HPV fertőzés spontán megszűnését. A HPV fertőzés nem csak az anogenitálisan, hanem a fej-nyaki régióban is okozhat daganatot. A HPV pozitív laphámrákok rendszerint verrucosus vagy basaloid carcinomák, illetve a tonsilla carcinomái. A HPV pozitív laphámrákokban leggyakrabban magas rizikójú vírusok mutathatók ki. Az alacsony rizikójú vírusok általában szoliter papillomákat okoznak, vagy az u.n. juvenilis laryngealis papillomatosis kialakulásához vezetnek. Ez utóbbi elváltozás eltávolítás után gyakran kiújul, és nem ritkán carcinomába megy át. A HPV vakcináció a méhnyakrák megelőzésében játszott alapvető szerepe mellett várhatóan csökkenteni fogja a fej-nyaki régió laphámrákjainak előfordulási gyakoriságát is. A HPV okozta méhnyakrák megelőzésében egyaránt alkalmazhatók a primer és szekunder prevenció adta lehetőségek. A primer prevencióban legkézenfekvőbb megoldás a vírus L1 (L2) felszíni fehérjéi ellen kialakított vakcinával történő prevenció, még a szekunder prevencióban a rákmegelőző állapotok kolposzkópiás és citológiai szűrése, és az azonosított elváltozások sebészi megoldása az alkalmazott eljárás. Elméleti lehetőségként felmerül még a kialakult HPV fertőzés eradikációja, de erre nem áll rendelkezésre hatékony gyógyszeres kezelés.

A primer prevenció, a vakcináció hatékonysága függ a vakcina hatékonyságától (milyen időtartamon keresztül nyújt védettséget), az általa lefedett HPV típusok számától (milyen HPV törzsek ellen véd), a vakcina által megelőzhető további daganatoktól (a méhnyakrákon kívül milyen daganatok megelőzése lehetséges) valamint az oltási stratégiától. HPV-fertőzés elleni speciális vakcináció kapcsán a következő szempontokat ajánlott végiggondolni: a HPV fertőzés terhét a cervix carcinoma magas előfordulása következtében elsődlegesen a nők viselik, ezért a nők oltása az elsődleges feladat. Mivel a HPV fertőzés elsődlegesen nemi úton terjed, vakcinálni a nemi élet megkezdése előtt célszerű. A vakcina költséghatékonysága a 12 éves korcsoportban mintegy kétszerese a 24-évesekének, azaz a szexuális élet megkezdése előtt történő vakcináció biztosítja egységnyi költséggel elérhető legnagyobb egészségnyereséget.) A betegség kialakulásában szerepet kap a csoportos immunitás, ami miatt célszerű a magas átoltottság elérése a kiválasztott korosztályokban. A diagnosztizált méhnyakrák esetek mintegy 70%-ában kimutatható a HPV 16 és 18 típus, tekintetbe véve a HPV 16 és 18 típusoknak a világ országaiban történő megoszlását, a védőoltásokkal a méhnyakrák megbetegedések 70%-át is meg lehetne előzni. A vakcina által tartalmazott további HPV törzsek révén más daganatok kialakulása is megelőzhetővé válik (pl. fej-nyaki daganatok, vulvaris és a vaginalis carcinoma, férfiaknál végbél- és penis carcinoma, valamint a genitális szemölcsök), ami által növekszik a vakcináció hatékonysága. A vakcina hatékonyságát tekintve fontos szempont a védettség időtartama is. Az egyenlő esélyek szempontjából biztosítani kell azon nőknek is a vakcinációhoz történő hozzáférését, akik már kiestek az elsődleges célcsoportból, vagyis a hozzáférést nemcsak a fiatal, hanem az idősebb nők számára is szükséges biztosítani.

A szekunder prevenció, vagyis a szűrés hatékonysága is számos tényezőtől függ, többek közt a szűrési stratégiától, a szűrési módszertől, az infrastrukturális adottságoktól, és nem utolsósorban a betegek együttműködésétől, melyekkel kapcsolatban az alábbi szempontokat érdemes figyelembe venni. A rutinszerű szűrés 75%-kal csökkentette a méhnyakrák incidenciáját a fejlett világban. A szűrés 1981 óta megkülönböztetett támogatást élvez a magyar egészségügyben is. A tömegszűrés jellegének a fenntartása indokolt, mivel a 0. stádiumban felfedezett méhnyakrák túlélési aránya a kezelés után 100%. Az invazív méhnyakrák kialakulásának, illetve a halálozási gyakoriság csökkentésének esélye csak 80% feletti rendszeres (legalább 3 évenkénti) részvétel esetén reális. Problémát jelent azonban a betegek hiányos együttműködése, amely jelentősen rontja a szűrési program hatékonyságát. A magyar nők mintegy 30%-a soha nem jelenik meg szűrésen. A szűrés azonban nem előzi meg a HPV fertőzést és csak azon betegeket szűri ki, akiknél már méhnyak elváltozások kialakultak.A költséghatékonyság, a rendelkezésre álló erőforrások felhasználása szempontjából alapvető fontosságú a vakcináció szerepének és helyének pontos meghatározása a méhnyakrák-prevenció folyamatában, összhangban egy újragondolt szűrési stratégiával. Bizonyított, hogy a humán papillomavírusok a genitális traktus epitheliumában hoznak létre elváltozásokat, melyek részben jóindulatúak (condylomák) részben rosszindulatúak (CIN, méhnyakrák). A fertőzésre a fogékonyság általános, a fertőző forrás az ember, leggyakrabban a szexuális partner. Újszülöttek is megbetegedhetnek (vertikális transzmisszió), de a gyermekkorban a fertőződés kivételesen ritka. A fertőzés az első szexuális érintkezést követően azonban akár 50-60%-os eséllyel is létrejöhet. Krónikus lefolyású fertőzésről van szó, mely az esetek kis hányadában hosszú évek, évtizedek alatt vezet rosszindulatú betegség kialakulásához. A vírustól meg kellene tudni szabadulni ahhoz, hogy ne alakulhasson ki rák, jelenleg erre hatékony terápia nincs. Egy előző HPV fertőzés nem véd meg a következőtől, mivel a természetes infekció után kialakult immunválasz ehhez elégtelen.

A HPV fertőzés megelőzésére Magyarországon is van már mód hatékony védőoltásokkal. Az eddigi vizsgálatok alapján megállapítható, hogy a betegség (méhnyakrák) megelőzése HPV ellenes vakcinákkal akkor a leghatékonyabb, ha HPV-vel még nem fertőzött egyént oltunk, ezért szerepel a nemzetközi ajánlásokban is a gyermekek oltása az első szexuális kontaktus előtt. Az iskolás korú gyermekek védőoltása mellett szól, hogy a serdülőkor elején a későbbi életkoroknál 2-3x magasabb títerek érhetők el. Ez azonban nem zárja ki, hogy korábbi HPV fertőzésen átesettek is kaphassanak védőoltást. A védőoltás a természetes fertőzésnél lényegesen - 40-60-szor - magasabb ellenanyagszintek kialakítására képes, Népegészségügyi szempontból hatékony prevenciós lehetőséget ez a vakcina akkor jelenthet, ha csatlakoztatni lehet az életkor szerint kötelező oltások rendjébe. Ez a 11-14 éves korúak esetén akár a diftéria-tetanusz (dt), illetve MMR emlékeztető oltásokhoz, akár a hepatitis B oltásokhoz társítva megvalósítható Magyarországon is. Ha választható védőoltás marad, akkor félő, hogy éppen a leginkább rászorulókhoz, a szegénységben, hátrányos helyzetben lévőkhöz nem fog eljutni, holott a betegség éppen ezeket érinti leginkább. Ez a védőoltás a "naptárvakcinák" közé illesztve az esélyegyenlőtlenség csökkentése irányában tett fontos lépés lehetne. A szakirodalom adatai arra utalnak, hogy HPV infekció kockázata jelentős, az új fertőzés leggyakoribb fiatal nőkön, kockázata az életkor előrehaladásával valamelyest csökken, de mindvégig fennmarad. A méhnyakrák kialakulásában a legfontosabb faktor az onkogén HPV. A méhnyak rák esetek 75-85%-ának kialakulásában a HPV 16 és 18 típusnak szerepe van. Lényeges eltérést ebben a vonatkozásban az egyes földrészek lakossága nem mutat. Az infekciók nem onkogén típussal is létrejöhetnek, tovább növelve a HPV okozta betegség terhet.

A méhnyakrák Magyarországon (Kelet-közép Európában) a fiatal nők második leggyakoribb rosszindulatú daganata, harmadik leggyakoribb haláloka. Átlagosan 30 évvel rövidíti meg a megbetegedett nők várható élettartamát. Az elmúlt évtizedekben a szűrési erőfeszítések ellenére gyakorisága hazánkban lényegesen nem csökkent. A méhnyakrák szűrése jelentősen csökkentheti az előrehaladott betegség előfordulását. A 25 évesnél fiatalabb és a 60 évesnél idősebb korosztályban a szűrés hatékonysága csekély, mivel a diszplázia 25-35, a méhnyakrák 45-55 éves korban a leggyakoribb. A szűrésben részesülő fiatalok közül minden 25-30-dik a citológiai eltéréssel kapcsolatos szorongásnak van kitéve. A vakcináció elsődleges célcsoportja a serdülők, mivel a szexuális élet megkezdése előtt szükséges a védettség kialakítása. A másik célcsoport a szexuálisan aktív nő, mivel több mint 50%-uk megfertőződik HPV-vel élete során. A természetes HPV fertőzés nem biztosít teljes védelmet egy későbbi és/vagy újabb HPV fertőzés ellen.

A vakcináció mellett szólnak az alábbi érvek: a méhnyakrák 70%-ért felelőssé tehető HPV 16, 18 fertőzés a vakcinával kezelt populációban megelőzhető, a védettség évekig megmarad. A vakcinával kezelt népességben az összes CIN 2/3 eset előfordulása több mint 60%-al csökken, a méhnyak rák megbetegedések többsége valószínűleg megelőzhető. Bizonyos kérdéseket még tisztázni kell, mint pl. azt, hogy a vakcina rákmegelőző hatását (csak 20-30 év múlva igazolhatjuk egy tizenéves korosztály oltása esetén. Ha a 16, 18-as HPV típusok eltűnnek, előtérbe kerülhetnek egyéb onkogén típusok is, bár erre eddig adat nincs. A védettség "biztonság tudata" elvben csökkentheti a szűrővizsgálatokon való részvételi hajlandóságot.Összefoglalva a jelenleg még nyitott kérdések miatt a vakcina rák-megelőző hatásáról egyelőre nem tudhatunk mindent. Jelenleg is több érv szól azonban vakcina bevezetése, mint alkalmazásának halogatása mellett. A szűrés hatékonyságának javítása mellett ma Magyarországon ez kiemelten fontos kérdés.