Az agy és a fájdalom: az érzékelés és a válasz agypályái és transzmitterei* Palkovits Miklós dr.
Semmelweis Egyetem Budapest, Általános Orvostudományi Kar, Anatómiai Intézet (intézetvezetõ: Réthelyi Miklós dr.)
* A szerkesztõség felkérésére az ezredforduló alkalmából készült tanulmány.
A Magyar Tudományos Akadémia CLXVI. Közgyûlése alkalmából A fájdalom érzékelése és az agy saját „kábítószerei” címû tudományos ülésen elhangzott elõadás szövege
A fájdalom a kellemetlen inger érzékelésén és lokalizálásán kívül számos más agyi tevékenységet indít el, különbözõ válaszokat vált ki. Ezek a mechanizmusok különbözõ agypályákon át, különbözõ neurotranszmitterek közvetítésével realizálódnak. E rövid összefoglaló öt felszálló agypályát és két, a fájdalom által kiváltott gerincvelõi reflexet tárgyal. Az akut fájdalom azonnal ingerületbe hozza az agy spinalis és supraspinalis fájdalomcsillapító rendszerét, mely gátolja a gerincvelõ érzõ idegsejtjeit. Az elmúlt két évtized során megismerkedtünk az agy saját „kábítószerei”-vel, az endogén opiátokkal és kannabinoidokkal, melyeknek meghatározó szerepe van a fájdalom csillapításában. Az agyi opiátoknak ma öt csoportját ismerjük: béta-endorfin, enkefalinok, dinorfinok, endomorfinok és nociceptin. Az endogén kannabinoidoknak ma két tagja, az anandamid és a 2-arachidonil-glicerol ismert. Ezen anyagok fájdalomcsillapító hatásának spinalis és supraspinalis támadáspontjait röviden ismertetjük. Kulcsszavak: fájdalomérzõ agypályák, fájdalomgátló mechanizmusok, endogén opiátok, endogén kannabinoidok | The brain and the pain: neurotransmitters and neuronal pathways of pain perception and response to pain The pain, an unpleasant feeling, induces several central nervous system mechanisms, like sensory-discriminative, motivational-affective activities, behavioral changes and it activates various responses, including antinociceptive actions. Accordingly, signals from the nociceptive neurons in the spinal cord and the sensory trigeminal nucleus ascend in various neuronal pathways and target several brain areas. Here, five ascending pain-conducting neuronal pathways and two spinal reflex routes are briefly summarized. The spinal and supraspinal antinociceptive mechanisms are described in more detail. During the past two decades, endogenous opioids, cannabinoids and their receptors have been discovered, localized and cloned. Five groups of endogenous opiates are known: b-endorphin, enkephalins, dynorphins, endomorphins, and nociceptin. Two endogenous cannabinoids have already been described in the brain: the anandamide and the 2-arachidonyl-glycerol. The site of their antinociceptive (analgetic) actions in the brain are briefly summarized. Key words: nociception, pain-conducting neuronal pathways, antinociceptive mechanisms, endogenous opioids, endogenous cannabinoids |
A fájdalom az élet, a külvilággal való kapcsolat egyik velejárója. Mint érzés kellemetlen, de életfontosságú jelzés a szervezetet érõ vagy ért veszélyrõl. Az agy a fájdalmat nemcsak felismeri és lokalizálja, de számos mechanizmust aktívál, melyek változatos és összetett válaszokban nyilvánulnak meg. A fájdalmat észleljük, felismerjük, lokalizáljuk, ugyanakkor megváltoztatja viselkedésünket: félünk a fájdalomtól, szorongunk, emlékképeinkbõl is gyakran felidézzük. A fájdalom azonnali hatást gyakorol az autonóm idegrendszerre, vegetatív és védekezõ reflexeket vált ki, aktíválja hormonrendszerünk egyes tagjait. Mindezek a változások neuroanatómiai szempontból azt jelentik, hogy a fájdalomérzés számos agyi központhoz jut el (1. ábra). Az út ezekhez a központokhoz különbözõ agypályákon át vezet, és a fájdalom kiváltotta reakciók is több idegi úton át realizálódnak. E roppant összetett és sokirányú mechanizmusnak megismerése nem könnyû. Nem véletlen, hogy a fájdalommal könyvtárnyi tudományos közlemény, külön folyóirat és számos, szinte évente megjelenõ kézikönyv foglalkozik. E rövid összefoglaló célja, hogy ebbõl az információtömegbõl kiemelje a lényeges morfológiai adatokat és az igen értékes, de részletekbe menõ információt figyelmen kívül hagyva, egy relatíve egyszerû neuroanatómiai összképet kíván nyújtani.
 | 1. ábra: Formalin-injekció hatására c-fos aktiválódik a patkány agykérgében és egyes kéreg alatti területeken A) 60 perccel 4%-os formalin (0,2 ml/100g) subcutan beadás után, B) kontroll (fiziológiás só subcutan injekciója), in situ hibridizációs hisztokémia (film-autoradiográfiás felvétel), ahol a sötét területek a fájdalom-kiváltotta reakciót mutatják. P = hypothalamus, nucleus paraventricularis;
PI = piriform cortex;
S = primer érzõkéreg;
T = thalamus |
A fájdalommal kapcsolatos agyi struktúrák, agypályák elnevezésében található névdömping, a szinonímák nagy száma, jelentõs problémát jelentett az önmagában is különösen bonyolult témakör egyszerû leírásában. Ezt tovább nehezítette a fájdalomérzés neuroanatómiai megítélésérõl kialakult számtalan elmélet és a fájdalom pályáinak eltérõ anatómiai leírása. Valószínû, hogy az adatok és elméletek ilyetén kiválasztása, valamint a használt nómenklatúra sokak véleményével nem egyezik, de a téma áttekinthetõ leírása mindezekben egyfajta állásfoglalást kívánt, ami nyilvánvalóan szubjektív.
Az elmúlt két évtizedben megismertük az agy saját „kábítószereit”, az endogén opiátokat és kannabinoidokat, valamint azok receptorait a központi idegrendszerben. Itt röviden tárgyaljuk ezek agyi topográfiáját és jelenlétüket az egyes idegpályákban. Az áttekintés egyik célja, hogy összekapcsolja a fájdalommal kapcsolatos agypályák morfológiai leírását ezen fájdalomcsillapításban szerepet játszó anyagok agyi támadáspontjainak ismertetésével. Tudomásunk szerint, ilyen jellegû és célú összefoglaló elõször kerül publikálásra.
A fájdalomérzés útja a gerincvelõig, illetve az agytörzsig
A fájdalmat külsõ (szomatikus) és belsõ (visceralis) eredetû fájdalomra szokták felosztani. Külön csoportként említik a neuropatikus (idegsejtek, ill. idegrostok sérülésébõl eredõ) fájdalmat. A nociceptív szó rendszerint, de nem kizárólagosan a külsõ környezetbõl származó fájdalommal kapcsolatban használatos. (Eredeti jelentése szerint szöveti sérülésbõl eredõ kellemetlen érzést jelöl.) A külsõ fájdalmat a szomatoszenzoros, a belsõ fájdalmat a visceroszenzoros rostok szállítják. A fej–nyak terület fájdalomérzetét a Gasser-dúc érzõ idegsejtjei a nervus trigeminus érzõ magvába, a test külsõ eredetû fájdalomérzetét a gerincvelõi érzõ ganglionok sejtjei továbbítják a gerincvelõ hátulsó szarvába. A visceralis fájdalomingerek végsõ soron az agytörzs visceroszenzoros magjába (nucleus tractus solitarii – NTS) jutnak (1, 16), vagy az agyidegek (n. vagus, n. glossopharyngeus, n. facialis és n. trigeminus) visceroszenzoros rostjai révén (valamennyiük a tractus solitariusban fut), vagy gerincvelõi (tractus spinosolitarius) pályán át.
A fájdalom perifériás receptorainak, a fájdalomérzést szállító rostok és a primer afferens neuronok típusainak igen részletes az irodalma, melyeket kiváló referálócikkek összegeznek (3, 20, 27, 28). A különbözõ ingerek (hõ, mechanikus, kémiai inger stb.) által kiváltott fájdalmat vékony velõhüvelyes (Ad) és velõtlen (C) rostok szállítják a gerincvelõbe, ill. a trigeminus érzõ magvába. Az Ad-rostok az azonnal fellépõ, éles, szúró jellegû fájdalmat közvetítik, míg a C-rostok a fájdalom második fázisából eredõ, lassú, de tartós, égetõ jellegû ingert szállítják. A visceralis fájdalmat C-típusú velõtlen rostok közvetítik a gerincvelõbe. Az Ad-rostok és a C-típusú nociceptív rostok a gerincvelõ hátulsó szarvában az azonos oldali I., II.a és V., valamint az ellenoldali V. és X. rétegben végzõdnek (lásd alább), míg a C-típusú mechanoreceptor rostok zömmel a II.b rétegbe jutnak.
A gerincvelõi érzõ ganglionokban és a Gasser-dúcban méret, festõdés és neurotranszmitter-tartalmuk alapján több sejttípust különítenek el. A fájdalomérzõ idegsejtek a kis, „sötét” sejtek, melyekben számos neurotranszmitter szintetizálódik. A sejtek fõ neurotranszmittere a glutamát, de együtt fordul elõ bennük („kolokalizálva”) a substance P és a calcitonin-gene related peptid (CGRP) is. A nociceptív ganglionsejtek 5–10%-ában (kolokalizálva az elõbbiekkel) szomatosztatin, dinorfin, kolecisztokinin, vasoactiv intestinalis peptid (VIP), galanin és bombesin is található (27).
Fájdalomérzõ idegi struktúrák a gerincvelõben
A gerincvelõ finom szerkezetének, ezen belül a fájdalomérzõ struktúráknak óriási az irodalma. Ezek részletezése helyett ez esetben is kiváló összefoglaló munkákra hivatkozhatunk (3, 20, 22, 23, 25, 27, 28).
A gerincvelõ hátsó szarvának valamennyi rétege (ún. Rexed laminák) tartalmaz nociceptív struktúrákat (1. táblázat). A külsõ, „marginális” rétegben (lamina I) zömmel projekciós neuronok találhatók. Hasonlóan, a mélyebb IV. és V. laminában és a canalis centralis két oldalán lévõ X. rétegben is többségében különbözõ típusú projekciós neuronok foglalnak helyet. A második (substantia gelatinosa) és a harmadik rétegben a különbözõ típusú és mûködésû interneuronok dominálnak (1. táblázat), de ez utóbbiban már számos projekciós neuron is található. Interneuronok kisebb számmal a hátsó szarv többi rétegében is elõfordulnak.
A hátsó szarvba belépõ primer afferens rostok mind a projekciós neuronokon, mind az interneuronokon végzõdnek (2. ábra). A végzõdések lehetnek közvetlenek (direkt szinapszisok), vagy végzõdhetnek ún. glomerulusokban is. A közvetlen kapcsolat fõleg az I., IV., V. és X. rétegben található. A glomerulusok csaknem kizárólag a II. rétegben található speciális struktúrák, melyekben a belépõ primer afferens végzõdését projekciós neuronok és interneuronok dendritjei veszik körül és alkotnak vele szinaptikus kapcsolatokat (2. ábra). Különösen érdekes, hogy a mély rétegek egyik sejttípusa (antenna-típusú sejtek) hosszú dendritje révén a glomerulusokon át kerül szinaptikus kapcsolatba a primer afferens rostokkal (24). A nyúltvelõben leszálló, a fájdalominger gátlásában szerepet játszó sejtek (lásd alább) axonjai is végzõdhetnek a glomerulusokban.
 | 2. ábra: A gerincvelõ hátsó szarvában lévõ, ill. belépõ idegrostok és lokális idegsejtek kapcsolási sémája A=serkentõ interneuronok; B=gátló interneuronok; E=enkefalin-tartalmú gátló interneuronok; G=érzõ ganglion sejtek; GL=hátsó szarvi glomerulus; L=nyúltvelõböl leszálló pályák; P=projektív neuronok. A római számok a Rexed zónákat mutatják |
A hátsó szarvi interneuronok lehetnek gátlók és izgatók. Mindkettõ közvetlen beidegzést kap a primer afferensekrõl (2. ábra), mind a C-, mind az Ad-típusú rostokon át. A serkentõ interneuronokat relay-sejteknek is nevezzük, melyek az ingerületet projekciós neuronokhoz továbbítják. A különbözõ típusú gátló interneuronok (1. táblázat) szerepe a fájdalom csökkentésében, a fájdalominger kioltásában van (lásd alább). Ezeken a sejteken a primer nociceptív afferenseken kívül más típusú perifériás érzõ rostok (Ab) és az agytörzsbõl leszálló rostok is végzõdnek. A gátló interneuronok fõleg GABA-, encefalin- és dinorfin-tartalmúak.
A gerincvelõ hátsó szarvának neurokémiai térképe igen változatos (2. táblázat). Számos, ún. klasszikus neurotranszmitter (glutamát, GABA, biogén aminok) mellett, részben velük kolokalizálva, nagy számban találunk neuropeptideket. Ezek részben a primer afferens és a leszálló axonok végzõdéseiben, részben az interneuronokban mutathatók ki (2. táblázat). Szerepükre a fájdalom továbbításában, ill. gátlásában a késõbbiekben visszatérünk.
A gerincvelõ hátsó szarvának struktúrájához hasonló, de topográfiailag kevésbé rendezett a nervus trigeminus érzõ magja. A nucleus tractus spinalis nervi trigeminiben, melyben a trigeminuson kívül facialis, glossopharyngealis és vagus eredetû nociceptív és viscerosensoros rostok is végzõdnek, a hátsó szarvhoz hasonlóan számos, különbözõ típusú projekciós neuront és interneuront találhatunk.
A fájdalom pályái és reflexútjai
A gerincvelõbe bejutott fájdalominger továbbításában számos neuron vesz részt. A fájdalom pályáival kapcsolatban igen különböznek az irodalmi adatok. Sajnálatos, hogy egyes idegi kapcsolatok nem mindig releváns módszerekkel való vizsgálata, az egyes pályák axonjainak valóban nagyszámú kollaterálisa és végzõdési területe, valamint az egyes pályák önkényes elnevezése mára szinte áttekinthetetlen, a részletekben elveszõ adattömeget eredményezett. Ebbõl adódik, hogy a különbözõ, bár gondosan összeállított áttekintésekben is a fájdalom pályáinak legkülönbözõbb leírását találjuk (3, 6, 20, 25, 27, 28). A jelen összefoglaló 5 felszálló agypályát és 2 gerincvelõi reflexpályát mutat be (3. táblázat). Ez a felosztás, a pályák ilyen csoportosítása egyetlen eddigi munkában sem szerepel így. Jelen tárgyalásuk középpontjában a fájdalom hatásai és a fájdalomra adott válaszok állnak és ezekhez illesztettük a releváns agypályákat. A fájdalom számos agyterület mûködésében változást okoz, ahová az információ különbözõ pályán át érkezik. A fájdalom pályáinak funkcionális neuroanatómiai leírása arra ad választ, hogyan ismerjük fel és hogyan lokalizáljuk a fájdalmat (tractus spinothalamicus); hogyan alakulnak ki a fájdalom okozta ösztönös megnyilvánulások (tractus spinoreticulothalamicus); hogyan aktíválódik fájdalom hatására a központi katecholamin-rendszer (tractus spinoreticularis); hogyan jönnek létre a fájdalom okozta akut endokrin válaszok (tractus spinohypothalamicus); hogyan történik a fájdalom supraspinalis gátlása (tractus spinomesencephalicus); hogyan jön létre akut fájdalom hatására a sympathoadrenalis reflexválasz („alarm” reakció) és végül, hogyan jön létre a fájdalomra akut válaszként a motoros védekezõ-reflex?
Tractus spinothalamicus
A legismertebb és legrészletesebben leírt fájdalomérzõ pálya, melynek a fájdalom észlelésében, intenzitásának, idõtartamának és kvalitásának felismerésében és pontos lokalizálásában („sensory-discriminative function”) van szerepe. Fõleg az V. és I., kis részben a IV. lamina projekciós neuronjaiból ered, melyek mind nociceptív (Ad és C), mind mechanoreceptor (Ab) rostokat kapnak. A pálya rostjai a gerincvelõben keresztezõdnek és az ellenoldali thalamusban, fõleg annak lateralis ventroposterior magjában (VPL) végzõdnek. Már a thalamusban megkezdõdik a fájdalomingerek feldolgozása, minõségi, idõbeli és intenzitásbeli elkülönítésük. A szomatoszenzoros ingerek topográfiailag már itt elkülönülnek, szemben a visceralis eredetû fájdalomingerekkel (20). A felszálló spinothalamicus pálya axonjaiból „menet közben” több kollaterális ered, melyek az agytörzs formatio reticularisában és a középagy központi szürkeállományában (substantia grisea centralis) végzõdnek (11). Ezek nem tévesztendõk össze a spinoreticulothalamicus pálya (lásd alább) rostjaival.
Hasonlóan a gerincvelõi spinothalamicus pályához, a trigeminus érzõ magjából eredõ trigeminothalamicus pálya is a ventroposterior magban, de annak mind a lateralis (VPL), mind a medialis részében (VPM) végzõdik.
A VPL/VPM sejtek a primer érzõkéregbe (Brodman, 1, 2, 3) projektálnak. Innen az ingerületek a másodlagos érzõkéregbe jutnak (4. táblázat), ahol a fájdalom végleges tér- és idõbeli feldolgozása („spatially directed attention”) történik.
Tractus spinoreticulothalamicus
Ez a filogenetikailag õsibb pálya, szemben a spinothalamicus pályával, kétoldali lefutású (3. ábra). A pálya a hátsó szarvi projekciós neuronokból az agytörzs formatio reticularisán át többszöri átkapcsolás után jut a thalamusba. A pálya utolsó neuronjainak axonja zömmel a nucleus reticularis gigantocellularisból ered. A thalamus középvonali magjaiból az ingerület a limbikus (anterior cingulate, prefrontal) kéregbe (4. táblázat) és részben a másodlagos érzõkéregbe, részben a motoros aktivitásért felelõs kérgi régiókba jut. A limbikus kéregben történik a fájdalom affektív feldolgozása („motivation affective function”), mint a fájdalom- és kedélyállapot, a fájdalom és emlékezés, a fájdalom tolerálása és racionalizálása, a fájdalommal való megbirkózás.
 | 3. ábra: Tractus spinothalamicus. A kétoldali pálya lefutása patkányagyban |
Tractus reticulospinalis
A gerincvelõt a nyúltvelõ formatio reticularisával összekötõ kétoldali, de zömmel kontralateralisan futó pálya rostjai az I., V. és X. lamina projekciós neuronjaiból erednek. (Gyakran megkülönböztetnek lateralis és medialis spinoreticularis pályát. Ez utóbbi a tractus spinoreticulothalamicusnak felel meg.)
A tractus reticulospinalis fõ végzõdési helyei a nyúltvelõ noradrenerg neuronjai (fõleg az A1-katekolaminerg sejtcsoport) a nucleus reticularis dorsalis és a nucleus tractus solitarii sejtjei (18). A fájdalominger e pálya révén hozza ingerületbe a központi noradrenerg rendszer azon neuronjait, melyek a hypothalamusba és a limbikus rendszer egyes komponenseibe projektálnak (3. táblázat).
Tractus spinohypothalamicus
Alig több mint 10 éve ismeretes, hogy a gerincvelõtõl közvetlen pálya is megy a hypothalamusba (4). Ez a pálya is kétoldali és szerepe a fájdalom kiváltotta endokrin válaszokban van (3. táblázat). E közvetlen pályán kívül még két másik pálya is létesít kapcsolatot a gerincvelõ és a hypothalamus között: 1. a felszálló ventralis noradrenerg pálya, melynek neuronjai a tractus spinoreticularis révén kapnak fájdalomingereket a gerincvelõtõl és 2. a nucleus tractus solitarii-ból eredõ, a hypothalamusban és a limbikus rendszerben végzõdõ peptiderg rostok, melyek nociceptív inputjai a spinosolitaris pályán érkeznek. A nucleus tractus solitarii-ból eredõ pálya funkcionális jelentõségét emeli, hogy e magba érkeznek a visceralis fájdalmat közvetítõ rostok, melyek jelentõs endokrin választ válthatnak ki a hypothalamusban (16).
Tractus spinomesencephalicus
A pálya szerepe a fájdalom gátlásában van. A gerincvelõ–középagy–nyúltagy–gerincvelõ szabályozó kör felszálló, efferens ágát képezi, a fájdalomérzet szállítja a középagy substantia grisea centralisban lévõ, zömmel encefalin-, dinorfin- és szerotonin-tartalmú idegsejtekhez (3. táblázat, 4. ábra). A pálya rostjai a hátsó szarv I. és X. laminájából a IV. lamina oldalsó részén lévõ, ún. „nyaki” („neck”) sejtekbõl és a nucleus spinalis lateralis neuronjaiból (a hátsó szarv szürkeállományán kívül, az oldalsó kötegben helyet foglaló sejtek) erednek (17). (A pálya funkcionális szerepét a „Fájdalom gátlása” c. alfejezetben részletezzük.)
 | 4. ábra: A fájdalominger (nociceptív projekciós neuronok) spinális (A) és supraspinalis (B) gátlásának sémája Dy=dinorfin-; és ENK=enkefalin-tartalmú idegsejtek a substantia grisea centralisban (SGC); NE=noradrenalin; 5HT-SP-TRH=szerotonin-substance P-thyreotrop releasing hormon-tartalmú idegsejtek a nyúltvelõ rostroventrális részében |
Fájdalomkiváltotta gerincvelõi reflexek
Az akut fájdalom egyike az erõs stresszhatásoknak, a szimpatoadrenális rendszer azonnali válaszát váltja ki („alarm”-reakció). A szimpatoadrenális reflexív egy négyneuronos pálya: a gerincvelõbe befutó nociceptív rostok serkentõ interneuronokon át a gerincvelõ oldalsó szarvában levõ praeganglionaris szimpatikus neuronokat aktíválják. A praeganglionaris rostok a reflexív negyedik neuronjain (a perifériás vegetatív ganglionok postganglionaris idegsejtjein) végzõdnek.
A fájdalom azonnali motoros reflexválaszt is kivált, ami különösen a végtagokon fellépõ akut fájdalomnál figyelhetõ meg („védekezõ” vagy „flexor-extensor” reflex). A nociceptív rostok a hátsó szarv II. és III. laminájában levõ serkentõ interneuronokon végzõdnek. Ellentétben a szimpatoadrenális reflexívvel, az ingerület innen további, serkentõ és gátló interneuronokra tevõdik át, a bejövõ fájdalomingerülettel azonos és ellentétes oldalon egyaránt. Azonos oldalon a serkentõ, az ellentétes oldalon a gátló interneuronok idegzik be a flexorizmokat ellátó elülsõ szarvi motoneuronokat, míg az extensorizmokat beidegzõ motoneuronok ezzel ellentétes ellenoldali serkentõ, azonos oldali gátló ingert kapnak. Ennek megfelelõen a fájdalom oldalán védekezõ jellegû izom-összehúzódás, míg az ellentétes oldalon feszítõ („kitámasztó”) hatás érvényesül.
A fájdalom gátlásának spinalis és supraspinalis mechanizmusa
A fájdalom gerincvelõi szintû gátlása, ha mechanizmusa nem is, de mint jelenség, régóta ismert, sõt anélkül, hogy felismerték volna a gerincvelõ szerepét, a gyakorlatban – mint az akupunktúrás fájdalomcsillapítás – õsidõk óta használják. A supraspinalis (agytörzsi) mint gátlás lényege Melczack és Wall több mint három évtizeddel ezelõtti „gate teóriájának” publikálása óta ismert (15). Ma mindkét gátlómechanizmus idegi pályáit és a bennük szerepet játszó neurotranszmitterek kémiai karakterét nagy részletességgel ismerjük (2, 6, 17, 20, 26, 28).
A fájdalomnak mindkét gátló mechanizmusában a hátsó szarvi gátló interneuronok játszanak kulcsszerepet. Amíg a spinalis gátlás esetén a primer afferensektõl, addig a supraspinalis gátlásnál a nyúltvelõbõl leszálló rostokból jön az ingerület ezekhez a sejtekhez (4. ábra). A hátsó szarvi gátló interneuronok közül a „sziget-sejtek” GABA-t (és kolokalizálva encefalint), a III. lamina 3. típusú sejtjei pedig encefalint szintetizálnak. Axonjaik révén gátolják a fájdalomtovábbító projekciós neuronokat. A C-típusú nociceptív afferensek, miközben a fájdalomingert továbbítják a projekciós neuronokra, gátolják ezeket a gátló interneuronokat, így a fájdalomérzés akadálytalanul továbbítódik (4A ábra). Ha ugyanakkor más, fõleg mechanoreceptorokból származó ingerület érkezik a hátsó szarvba, akkor az ezeket szállító Ad- és Ab-rostok aktíválhatják a gátló neuronokat, melyek blokkolják a projekciós neuronokat (4A ábra). Ez a spinalis gátlás nemcsak az akupunktúra alkalmazásakor szembetûnõ, hanem számos, a fájdalomérzet által kiváltott spontán tevékenységünknél is (a fájdalom helyének dörzsölése, fokozott izommûködés, például a fogorvosi szék karfájának szorítása, ökölbe szorított kéz, erõsen zárt állkapcsok stb.).
A supraspinalis gátlás mechanizmusában – mint minden supraspinalis szabályozásnál – fel- és leszálló pályákat különítünk el. A felszálló pályát a tractus spinomesencephalicus képezi, mely a hátsó szarvból közvetlenül a középagy substantia grisea centralisába fut (5. ábra). (Megjegyzendõ, hogy e pálya rostjainak egy része [vagy kollaterálisaik] végzõdik a középagy formatio reticularisában és a tectumban is, és a substantia grisea centralis neuronjai kaphatnak nociceptív információt más felszálló, így a spinothalamicus és spinoreticulothalamicus pálya rostjain át is.)
A substantia grisea centralisban – többek között – encefalin-, dinorfin- és szerotonin-tartalmú neuronok foglalnak helyet, melyeken a tractus spinomesencephalicus rostjai végzõdnek. Igen lényeges, hogy ezeket a sejteket nemcsak a spinalis eredetû rostok innerválják, hanem az agy más területérõl érkezõ opiát-tartalmú (béta-endorfin, dinorfin) és kannabinoid rostok is . (Ezen a területen mind az opiát-, mind a kannabinoid-receptorok magas koncentrációban vannak jelen.)
A fájdalom supraspinalis gátló rendszerének leszálló pályája két irányba fut (4B és 5. ábra). Az encefalin-tartalmú rostok leszállnak a nyúltvelõ elülsõ részének medialis területére, ahol GABAerg interneuronokon végzõdnek. A GABA-sejtek a ventralis nyúltvelõ szerotonin (5-HT) / substance P (SP) / thyreotrop-releasing hormon (TRH)-tartalmú sejtekre (e három anyag ugyanazon sejtekben „kolokalizál”) tonicus gátló hatást fejtenek ki. A substantia grisea centralisból leszálló encefalin-tartalmú rostok szintén gátlók, ezek legátolják a GABA-sejteket, melyeknek gátló hatása alól felszabaduló 5-HT/SP/TRH-neuronok serkentõ ingert továbbítanak a hátsó szarv encefalin-tartalmú gátló interneuronjaihoz (4B és 5. ábra), melyek természetüknél és lokalizációjuknál fogva (2. ábra) gátolják a fájdalomingert továbbító hátsó szarvi projekciós neuronokat (4B ábra).
 | 5. ábra: Tractus spinomesensephalicus és a leszálló, a fájdalom supraspinalis gátlásában szerepet játszó pályák a patkányagyban. 1. A felszálló tractus spinomesencephalicus a középagy substantia grisea centralisban (SGC) és formatio reticularisban végzõdik. 2a. Az SGC ventralis részét elfoglaló encefalin- és szerotonin-tartalmú leszálló rostok a nyúltvelõbe (RVM), 2b. leszálló RCM-rostok a hátsó szarvba. 3a. Az SGC dinorfin-tartalmú rostjai a híd-nyúltvalõ noradrenerg idegsejtjein (A5-sejtcsoport, subcoeruleus area) végzõdnek. 3b. Leszálló noradrenerg rostok a hátsó szarvban |
A leszálló rendszer másik komponense a substantia grisea centralis dinorfin-tartalmú sejtjeibõl ered. Ezek a sejtek szintén a nyúltvelõ elülsõ részébe, de annak inkább oldalsó részébe projektálnak és az ott levõ (A5-katecholamin-sejtcsoportban, valamint a subcoeruleus areában levõ) noradrenerg sejteken végzõdnek (4B és 5. ábra). E két terület noradrenerg sejtjeinek axonjai a gerincvelõbe szállnak le és – többek között – kapcsolatba kerülnek a hátulsó szarv gátló interneuronjaival, azokat aktíválják.
A fentieken kívül leírtak a nyúltvelõbõl a gerincvelõ hátsó szarvába leszálló gátló pályát is, mely a II. lamina serkentõ interneuronjainak gátlásával fejti ki fájdalomcsökkentõ hatását. További feltételezések szerint a leszálló 5HT/SP/TRH-rostok képesek lennének preszinaptikusan gátolni a C- és Ad-rostok által a gerincvelõbe szállított fájdalomérzés áttevõdését a hátsó szarv projektáló neuronjaira.
Meg kell említeni, hogy miként a fájdalom továbbításában, úgy a fájdalom gátlásában az érzõ trigeminus rendszer a gerincvelõ hátsó szarvának analógiájára mûködik. Létezik trigeminalis szintû gátlás, valamint a nyúltvelõ elülsõ ventralis sejtjei a trigeminothalamicus projekciós neuronokra is képesek gátló hatást kifejteni.
Agyi endogén opiátok és receptoraik
A kábítószerek 200 éves történetének (1803-ban kristályosították elõször a morfiumot) egy külön, ma különösen aktív fejezete az agy „saját kábítószereinek” vizsgálata. Az opiát-receptorok, majd az opiátok agyi jelenlétének felfedezése teljesen megváltoztatta a fájdalom és a fájdalomcsillapítással kapcsolatos kutatásokat és felfogásokat. Bizonyítást nyert, hogy a központi idegrendszer önmaga is több szinten képes a fájdalmat befolyásolni, azt megszüntetni. Ma négy agyi opiát-receptort és öt endogén opiátot ismerünk (6. ábra). Az elmúlt két évtized során újabb felfedezések igazolták, hogy a fájdalom csökkentésében igen aktív, más, nem opiát-jellegû struktúrák is szintetizálódnak a központi idegrendszerben, ezek az endogén kannabinoidok. Ez utóbbiak specifikus receptorai szintén kimutathatók a központi idegrendszerben (6. ábra).
Az opiát-receptorok közös szerkezeti sajátossága, hogy G-proteinekhez kötõdnek, 7 sejtmembránon belüli egységük („domain”) van, valamint intracellularis N- és extracellularis C-terminálisuk. A három „klasszikus” opiát-receptornak (mü (m), delta (d), kappa (k)) több alfaja ismeretes. Az újabban felfedezett negyedik opiát-receptor – ORL1 – strukturálisan az elõbbiekkel megegyezik.
A kannabinoidoknak két – CB1 és CB2 receptora ismert, ezek is G-proteinekhez kötõdõ receptorok. A CB1-receptor a központi idegrendszerben, a CB2-receptor fõleg vörösvértestekben és immunsejtekben található. A fájdalom gátlásának mechanizmusában koordinált kapcsolat van az opiát és CB1-receptorok között.
A központi idegrendszerben öt endogén opiátpeptidet (peptidcsaládot) és két endogén kannabinoidot ismerünk.
Encefalinok
Az encefalinok felfedezésével és agyi jelenlétük 25 évvel ezelõtti kimutatásával (10) új korszak kezdõdött az endogén opiátok történetében. Ma az encefalin-család 5 tagja ismeretes (6. ábra), valamennyi a preproencefalin molekulából származik. Csaknem valamennyi agyterületen kimutatható encefalin-tartalmú idegvégzõdés, valamennyi encefalin típusra jellemzõ egyedi eloszlásban. Fájdalomcsökkentõ hatásuk több támadásponton érvényesül (lásd alább). Erõsen kötõdnek a d-opiát receptorokhoz, de kisebb affinitásuk van a µ- és k-receptorokhoz is.
 | 6. ábra: Endogén opiátok és kannabinoidok, kötõdésük opiát- és kannabinoid-receptorokhoz |
Béta-endorfin
Létezését és agyi jelenlétét már egy évvel az encefalin felfedezése után leírták és izolálták egy nagyobb, korábban már jól ismert molekulából, a b-lipotropinból (8, 9, 12, 13). A béta-endorfin egy relatíve nagy, 31 aminosavból álló peptid, melynek N-terminálisa megegyezik a met-encefalinnal. A béta-endorfin erõs, a morfinnál is erõsebb analgetikus hatású, prohormonja – a proopiomelanocortin (POMC) – azonos az ACTH-val és az a-melanocytastimuláló hormonnal (a-MSH). Szemben az encefalinokkal, a béta-endorfin kizárólag egy helyen, a hypothalamus ventralis részén, fõleg a nucleus arcuatus sejtjeiben szintetizálódik és az ezekbõl a sejtekbõl eredõ axonok csaknem a teljes központi idegrendszert beidegzik. A béta-endorfin mind a µ-, mind a d-opiát-receptorokhoz erõsen kötõdik (6. ábra).
Dinorfinok
A 70-es évek végén az endogén opiátok újabb csoportját fedezték fel, a dinorfinokat (7). Öt különbözõ dinorfint ismerünk (6. ábra). Valamennyi elõfordul a központi idegrendszerben, agyi feltérképezésüket a felfedezésüket követõ években munkacsoportunk végezte el. A dinorfinok magas koncentrációban fordulnak elõ a gerincvelõ hátulsó szarvának substantia gelatinosájában. Relatíve kis peptidek, N-terminálisuk a leu-encefalinnal azonos. Analgetikus hatása különösen a dinorfin B-nek erõs (rimorfinnak is nevezik). A dinorfinok fõleg a k-opiát-receptorokon hatnak, de kötõdnek mind a µ-, mind a d-receptorokhoz is (6. ábra).
Endomorfinok
Csupán 3 éve írták le elõször létezésüket és mutatták ki jelenlétüket a központi idegrendszerben (29). Mindkét endomorfin (END1 és END2) tetrapeptid, erõs és prolongált fájdalomcsillapító hatásuk van. Az END2-t a hátulsó szarv és a trigeminus érzõ magjának felületes zónáiban lévõ idegvégzõdésekben mutatták ki, melyek az érzõ ganglionsejtekbõl származnak. Az END2 a µ-receptorokhoz kötõdik (6. ábra), annak természetes ligandja.
Nociceptin (Orphanin FQ)
Az ORL1 opiát-receptor felfedezését követõen 1995-ben két munkacsoport is leírta e receptor természetes ligandját – sajnos különbözõ néven, melyek azóta váltakozva vannak használatban (19, 21). A nociceptin prekurzor molekulája a prodinorfin, fájdalomcsillapító hatása a dinorfinéhoz hasonló, szerkezete (17 aminosavból álló peptid) különösen közel áll a dinorfin-A szerkezetéhez. A nociceptin fõleg a gerincvelõ hátsó szarvában mutatható ki, ott szintetizálódik.
Anandamid
Ez az elsõként felfedezett endogén kannabinoid (5). Fájdalomcsillapító, kábító és nyugtató hatása miatt kapta nevét a szanszkrit mennyország (ananda) szóból. A központi idegrendszer minden nagyobb régiójában kimutatható, a CB1 kannabinoid-receptorhoz kötõdik. Széles körû agyi eloszlása magyarázza, hogy fájdalomcsillapító hatásán kívül számos más hatással is (hypothermia, hypomotilitas, catalepsia) rendelkezik. Antinociceptív hatásában az anandamid kapcsolódik az endogén opiátokhoz, különösen a dinorfin B-hez (11).
2-arachidonil-glicerol (2-AG)
E legújabban kimutatott endogén kannabinoid igen potens fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Központi idegrendszeri hatását szintén CB1 kannabinoid-receptorokhoz kötõdve éri el. Az anadamidhez hasonlóan, fájdalomcsillapító hatásában a dinorfin B-nek van szerepe.
Az endogén opiátok és kannabinoidok fájdalomcsillapító hatásának támadáspontjai
Feltehetõen e rövid áttekintés ezen alfejezete szorul majd leghamarabb kiegészítésre vagy változtatásra, mert az endogén opioidok és kannabinoidok fájdalomcsillapító hatásának mechanizmusa ma számos kutatócsoport intenzíven vizsgált témája. Mai ismereteink szerint három, nagyon leegyszerûsített megállapítást azonban tehetünk: 1. mind az endogén opiátoknak, mind az endogén kannabinoidoknak spinalis és supraspinalis támadáspontjaik vannak a fájdalom gátlásában (5. és 6. táblázat); 2. az endogén kannabinoidok fájdalomcsökkentõ hatásában egyes endogén opiátok vesznek részt; 3. mind az endogén opiátok, mind az endogén kannabinoidok agykérgi támadáspontját anatómiai jelenlétük (idegvégzõdésekben) és ismert pszichés („kábító”) hatásuk valószínûsíti; ez a mechanizmus ma még közel sem tisztázott.
Az ismert öt endogén opiát közül kettõ, az encefalin és a dinorfin mind spinalis, mind supraspinalis szinten csökkenti a fájdalmat (5. táblázat). Hatásmechanizmusuk azonban különbözõ. A középagy substantia grisea centralisban lévõ sejtek mind a felszálló tractus mesencephalicusból, mind a leszálló béta-endorfinsejtekbõl, mind a kannabinoidokból kapnak serkentõ ingert, de míg az encefalinsejtek a nyúltvelõ elülsõ ventralis 5HT/SP/TRHsejtjeire hatnak interneuronális GABA-diszinhibíció révén, addig a dinorfin-sejtek a nyúltvelõi noradrenerg sejtekre hatnak. Mindkettõ végsõ soron a gerincvelõ hátsó szarvi gátló interneuronokat hozza ingerületbe. Gerincvelõi szinten az encefalin a gátló interneuronokban található és szinaptikusan képes a fájdalomtovábbító projekciós neuronok aktivitását gátolni. A dinorfin nincs jelen gátló interneuronokban, de magas koncentrációban található a hátsó szarv felületes rétegeiben, ganglionaris eredetû idegvégzõdésekben. (Ugyanitt opiát-receptorok is nagy koncentrációban mutathatók ki.) A fájdalom dinorfint szabadít fel a hátsó szarvban (hasonlóan a trigeminus érzõ magvában is), ami preszinaptikusan gátló hatást fejt ki a primer nociceptív afferensekre (5. táblázat). A dinorfin spinalis aktiválásán keresztül fejti ki hatását a nociceptin is, valamint az endogén kannabinoidok is (anandamid és 2-arachidonil-glicerol egyaránt).
A b-endorfin fájdalomcsökkentõ hatású supraspinalis, a középagy encefalin- és dinorfin-neuronjain keresztül hat. A hypothalamusból eredõ béta-endorfin-neuronok leszálló axonjai gazdagon idegzik be a substantia grisea centralis sejtjeit.
Az endomorfinnak és a nociceptinnek csak spinalis támadáspontja ismeretes (5. táblázat).
Az endogén kannabinoidok mind spinalis, mind supraspinalis szinten képesek a fájdalmat csökkenteni (6. táblázat). Hatnak a középagyi encefalin- és dinorfin-sejtekre, fokozzák a proencefalin és a prodinorfin mRNS szintézisét. Ezenkívül, aktíválóan hatnak a hypothalamus ventralis részén lévõ béta-endorfin-neuronok mûködésére is.
Néhány megjegyzés – összefoglaló helyett
A fájdalominger- és a fájdalomkiváltotta válaszok egyike a legösszetettebb idegrendszeri mechanizmusoknak. A fájdalom számos központi idegrendszeri struktúrával kapcsolatos, az általa kiváltott ingerek számos pályán futnak, s mindegyik pálya más-más tevékenységnek, reakciónak a hordozója. Az akut fájdalom életfontosságú jelzõrendszer, mely jelzést a központi idegrendszer megfelelõ helyekre irányítja, arra válaszol és azt meg is szünteti. Ez utóbbi célra több szinten ható endogén fájdalomcsillapító rendszere van, mely a fájdalomingert, annak pályája minden szintjén, kontroll alatt képes tartani. Ezek a megállapítások az akut fájdalomra vonatkoznak. Ha a központi inger a fájdalmat már nem tudja ellenõrzés alatt tartani, akkor a fájdalom már nemcsak jelzés, hanem egy betegség vagy valamilyen tartós károsodás velejárója.
Az agy saját „kábítószereinek” termelése alapszinten független a fájdalomingertõl, annak hatására viszont azonnal hatnak pre- vagy posztszinaptikus szinten és mRNS-szintézisük azonnal megemelkedik. Gyakori fájdalominger (krónikus fájdalommal járó betegségekben) az endogén opioidok és kannabinoidok agyi szintjének fokozódását eredményezi. Ez megnyilvánulhat abban, hogy a fájdalomküszöb megemelkedik, a fájdalommal szemben nagyobb a tolerancia.
A fájdalommal szembeni tolerancia nemcsak krónikus betegségeknél alakulhat ki, ezt magunk is kialakíthatjuk. A tartós önsanyargatás, a fájdalom szintjéig vitt aszkétizmus fokozza az endogén opioidok és kannabinoidok agyi szintjét, ami egy idõ után magas szinten stabilizálódik és hatására az egyén egyfajta „átszellemült”, boldog megnyugvás állapotába kerül. Ez a folyamat, bár mechanizmusában az idegtudomány objektuma, a mindennapi élet vonatkozásában már meghaladja azt, és vallási, társadalmi vonatkozásai kerülnek elõtérbe. E tekintetben a fájdalom quasi történelmi kategória is, melyet az emberiség, bár megérteni nem tudott, de mindenkoron elszenvedett, s melynek az élet minõségét befolyásoló hatását ma is csak sejt megérteni.
IRODALOM:
- Altschuler, S. M., Bao, X., Bieger, D. és mtsai: Viscerotopic representation of the upper alimentary tract in the rat: Sensory ganglia and nuclei of the solitary and spinal trigeminal tracts. J. Comp. Neurol., 1989, 283, 248–268.
- Basbaum, A. I., Fields, H. L.: Endogenous pain control systems: brainstem-spinal pathways and endorphin circuitry. Ann. Rev. Neurosci., 1984, 7, 309–338.
- Besson, J. M., Cheouch, A.: Peripheral and spinal mechanism of nociception. Physiol. Rev., 1987, 67, 67–186.
- Burstein, R., Cliffer, K. D., Glesler, G. J. Jr.: Direct somatosensory projections from the spinal cord to the hypothalamus and telencephalon. J. Neurosci., 1987, 7, 4159–4164.
- Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A. és mtsai: Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 1992, 258, 1946–1949.
- Fields, H. L., Basbaum, I.: Central nervous system mechanisms of pain modulation. In Textbook of Pain. Szerk.: Wall, P. D., Melczak, R. Curchill-Livingstone, Edinburgh. 1994. 243–257. old.
- Goldstein, A., Tachibana, S., Loewy, L. I. és mtsai: Dynorphin (1–13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, 76, 6666–6870.
- Graf, L., Székely, J. I., Ronai, A. Z. és mtsai: Comparative study on analgesic effects of Met5-enkephalin and related liportropin fragments. Nature, 1976, 263, 240–242.
- Guillemin, R., Ling, N., Burgus, R.: Endorphins, peptides d’ origine hypothalamique et neurohypo-physaire d’ activité morphinomimétique. Isolement et structure moleculaire d’alpha-endorphin. C. R. Hebr. Acad. Sci. Ser. D., 1976, 282, 783–785.
- Hughes, J., Smith, T. W., Kosterlitz, H. W. és mtsai: Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature, 1975, 258, 577–579.
- Kevetter, G. A., Willis, W. D.: Collaterals of the spinothalamic cells in the rat. J. Comp. Neurol., 1983, 215, 453–464.
- Li, C. H., Chung, D.: Isolation and structure if an untriakontrapeptide with opiate activity from camel pituitary gland. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, 73, 1145–1148.
- Loh, H. H., Tseng, L. F., Wei, E. és mtsai: b-endorphin as a potent analgesic agent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, 73, 2895–2898.
- Manzanares, J., Corchero, J., Romero, J. és mtsai: Pharmacological and biochemical interactions between opioids and cannabinoids. Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 287–294.
- Melzack, R., Wall, P. D.: Pain mechanisms: a new theory. Science, 1965, 150, 971–979.
- Menétrey, D., Basbaum, A. I.: Spinal and trigeminal projections to the nucleus of the solitary tract. A possible substrate for somatovisceral and viscerovisceral reflex activation. J. Comp. Neurol., 1987, 255, 439–450.
- Menétrey, D., Chaouch, A., Binder, D. és mtsa: The origin of spinomesencephalic tract in the rat: an anatomical study using the retrograde transport of horseradish peroxidase. J. Comp. Neurol., 1982, 206, 193–207.
- Menétrey, D., Roudier, F., Besson, J. M.: Spinal neurons reaching the lateral reticular nucleus as studied in the rat by retrograde transport of horseradish peroxidase. J. Comp. Neurol., 1983, 220, 439–452.
- Meunier, J. C., Mollereau, C., Toll, L. és mtsai: Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. Nature, 1995, 377, 532–535.
- Millan, M. J.: The induction of pain: An integrative review. Prog. Neurobiol., 1999, 57, 1–164.
- Reinscheld, R. K., Nothhacker, H. P., Bourson, A. és mtsai: Orphanin FQ: a neuropeptide that activates an opioid-like G protein-coupled receptor. Sci., 1995, 270, 792–794.
- Réthelyi, M.: Synaptic connectivity in the spinal dorsal horn. In Handbook of the Spinal Cord. Vol. 2 and 3: Anatomy and Physiology. Szerk.: Davidoff, R. A. New York–Basel, Marcel Dekker, 1984. 137–177. old.
- Ribeiro da Silva, A.: Substantia gelatinosa of spinal cord. In The Rat Nervous System. Szerk.: Paxinos, G. Acad. Press, San Diego, 1985. 47–59. old.
- Szentágothai, J.: Neuronal and synaptic arrangements in the substantia gelatinosa Rolandi. J. Comp. Neurol., 1964, 122, 219–240.
- Tracey, D. J.: Ascending and descending pathways in the spinal cord. In The Rat Nerv. System. Szerk.: Paxinos, G. Acad. Press, San Diego. 1985. 67–80. old.
- Willis, W. D.: Anatomy and physiology of descending control of nociceptive responses of dorsal horn neurons: comprehensive review. Prog. Brain Res., 1988, 77, 1–29.
- Willis, W. D., Coggeshall, R. E.: Sensory Mechanisms of the Spinal Cord. 2nd ed., Plenum Press, New York. 1991. 575. old.
- Willis, W. D., Westlund, K. N., Carlton, S. M.: Pain. In The Rat Nerv. System. Szerk.: Paxinos, G. Acad. Press, San Diego. 1985. 725–750. old.
- Zadina, J. E., Hacker, L., Ge, L. J. és mtsa: A potent and selective endogenous agonist for the µ-opiate receptor. Nature, 1997, 386, 499–502.
(Palkovits Miklós dr., Budapest, Tûzoltó u. 58. 1094) Vissza az elejére
1. táblázat: Sejttípusok a gerincvelõ hátsó szarvában
| Lamina I. (marginalis zóna) | projekciós neuronok | fusiform sejtek multipoláris sejtek piramissejtek „lapos” sejtek |
| Lamina II. (subs. gelatinosa) | gátló interneuronok | csillag sejtek, "sziget” sejtek |
| serkentõ interneuronok | nyeles sejtek, vertikális sejtek |
| Lamina III. | gátló interneuronok | „sziget” sejtek, 3. típusú (enkefalin) sejtek |
| Lamina IV. | projekciós neuronok | piramissejtek, „antenna” sejtek |
| Lamina V. | projekciós neuronok | piramissejtek, „apró” sejtek |
2. táblázat: Neurotranszmitterek a gerincvelõ hátsó szarvában lévõ idegsejtekben és idegvégzõdésekben
| Glutamát | érzõ ganglion | primér afferensek (lamina I., II.,IV.,V.) |
| GABA | gátló interneuronok | lamina II. és III. |
| Noradrenalin | A5-A7 sejtcsoport | hátsó szarv |
| Dopamin | A11 sejtcsoport | hátsó szarv |
| Szerotonin | raphe magnus és pallidus | hátsó szarv |
| Substance P | érzõ ganglion | primér afferensek (lamina I., II., IV., V.) |
| CGRP | érzõ ganglion | primér afferensek (lamina I., II., IV., V.) |
| Enkefalin | gátló interneuronok | lamina III. |
| Dinorfin B | érzõ ganglion gátló interneuronok | lamina I., II., III. |
| Szomatosztatin | érzõ ganglion | primer afferensek |
| Endomorfin | érzõ ganglion | primer afferensek |
| Anandamid |
|
|
Substance P az érzõ sejtekben és primer afferensekben együtt fordul elõ glutamáttal és CGRP-val.GABA együtt fordul elõ enkefalinnal a gátló interneuronokban 3. táblázat: A fájdalominger továbbításában részt vevõ idegpályák és gerincvelõi reflexívek
| Idegpálya | Végzõdés | Mûködés |
| Tractus spinothalamicus | thalamus (VPL)-érzõkéreg | a fájdalom lokalizálása |
| Tractus spinoreticulo-thalamicus | középvonali thalamusmagok
limbikus kéreg | fájdalom okozta motiváció, viselkedés |
| Tractus reticulospinalis | agytörzsi noradrenerg sejtek, formatio reticularis | a központi noradrenerg rendszer aktiválása |
| Tractus spino-hypothalamicus | hypothalamus | fájdalom kiváltotta endokrin válaszok |
| Tractus spino-mesencephalicus | középagy, subs. grisea centralis | a fájdalom gátlása |
| Spinalis autonóm reflex | gerincvelõ oldalsó szarv - perifériás vegetatív ganglion | fájdalom kiváltotta vegetatív, „alarm” reakció |
| Spinalis védekezõ (flexor-extensor) reflex | gerincvelõ motoneuronok - törzsizmok | fájdalom kiváltotta védekezõ, mozgási reflex |
4. táblázat: A fájdalommal kapcsolatos agykéregi területek
| A régió neve | Broadman szerinti számozás | Mûködés |
| Elsõdleges érzõkéreg | B 3, 1, 2 | a fájdalom lokalizálása |
| Másodlagos érzõkéreg | B 5, 7b | a fájdalom felismerése |
| Limbikus kéreg |
| a fájdalom motivációja, félelem, szorongás |
| elülsõ cingularis kéreg | B 24 |
| praefrontalis area | B 11 |
|
5. táblázat: Az endogén opiátok fájdalomcsillapító hatásának támadáspontjai
| Opiátok | Idegsejtek | Támadáspontok |
| béta-endorfin | hypothalamus | substantia grisea centralis (encefalin- és dinorfin-sejtek) |
| Encefalinok | subs. grisea centralis | nyúltvelõ (elülsõ-ventralis) (szerotonin- és substance P-sejtek) |
| hátsószarvi interneuronok | hátsó szarvi projekciós neuronok |
| Dinorfinok | subs. grisea centralis | agytörzs noradrenerg sejtcsoportok (A5-subcoeruleus area) |
| érzõ ganglion | substantia gelatinosa (preszinaptikus gátlás a primer afferenseken) |
| Endomorfinok | spinalis érzõ ganglion | hátsó szarv (lamina I., II.) |
| trigeminalis érzõ ganglion | nucleus tr. spinalis n. trigemini |
| Nociceptin |
| hátsó szarv, limbikus kéreg |
6. táblázat: Endogén kannabinoidok (anandamid) fájdalomcsillapító hatásának támadáspontjai
| Spinalis | => | opiát (dinorfin)-mediálta |
| => | encefalin |
| Supraspinalis |
|
|
| hypothalamus | => | b-endrofin |
| centrális szürkeállomány | => | encefalin |
| striatum-pallidum | => | encefalin |
| hippocampus |
|
|
| ventralis medulla | => | GABA |
| cerebralis cortex |
|
|
